Interakcje
Rywaroksaban

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, jako substancja lecznicza o właściwościach przeciwzakrzepowych, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Podłożem tych interakcji są głównie mechanizmy metaboliczne oraz działanie farmakodynamiczne. Znajomość tych interakcji ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa terapii, szczególnie w kontekście ryzyka krwawień.¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Rywaroksaban jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie substancji silnie hamujących oba te szlaki prowadzi do istotnego zwiększenia ekspozycji na rywaroksaban.²

Szczególnie silne interakcje obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu:

• Azolowych leków przeciwgrzybiczych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) – powodują 2,6-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i 1,7-krotne zwiększenie Cmax³
• Inhibitorów proteazy HIV (np. rytonawir) – powodują 2,5-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax⁴

Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują te leki, gdyż może to prowadzić do istotnego zwiększenia ryzyka krwawienia.⁵

Substancje hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu mają słabszy wpływ na jego stężenie we krwi:

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp, powoduje 1,5-krotne zwiększenie AUC i 1,4-krotne zwiększenie Cmax⁶
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, powoduje 1,3-krotne zwiększenie AUC i Cmax⁷
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4, powoduje 1,4-krotne zwiększenie AUC i 1,3-krotne zwiększenie Cmax⁸

Interakcje te nie są prawdopodobnie istotne klinicznie u większości pacjentów, jednak mogą mieć znaczenie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia, zwłaszcza z zaburzeniami czynności nerek.⁹

W przypadku dronedaronu, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem ze względu na ograniczone dostępne dane kliniczne.¹⁰

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może skutkować zmniejszeniem jego działania przeciwzakrzepowego.¹¹

Przykłady silnych induktorów CYP3A4 wchodzących w interakcje z rywaroksabanem to:

• Ryfampicyna – prowadzi do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu¹²
• Fenytoina¹³
• Karbamazepina¹⁴
• Fenobarbital¹⁵
• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)¹⁶

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.¹⁷

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi zwiększa ryzyko krwawienia. W badaniach klinicznych wykazano, że:

• Enoksaparyna (40 mg w pojedynczej dawce) podawana z rywaroksabanem (10 mg w pojedynczej dawce) wykazuje addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa, nie wpływając na czasy krzepnięcia (PT, APTT)¹⁸

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.¹⁹

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie NLPZ i inhibitorów agregacji płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia, choć w badaniach klinicznych nie zawsze obserwowano istotne klinicznie interakcje:²⁰

• Naproksen (500 mg) z rywaroksabanem (15 mg) – nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów mogą wystąpić bardziej nasilone działania farmakodynamiczne²¹
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) z rywaroksabanem – nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych²²
• Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg dawka podtrzymująca) – nie wykazano interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale u części pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia²³

Należy zachować ostrożność u pacjentów jednocześnie stosujących NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) i inhibitory agregacji płytek ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.²⁴

SSRI i SNRI

Leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych, przy jednoczesnym stosowaniu z rywaroksabanem, obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i klinicznie istotnych krwawień.²⁵

Warfaryna

Zmiana leczenia między rywaroksabanem a warfaryną wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwe interakcje:

• Zmiana z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększa czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR nawet do 12)²⁶

W okresie zmiany leczenia zaleca się:

• Do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu: testy aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest²⁷
• Do oceny działania farmakodynamicznego warfaryny: pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po przyjęciu rywaroksabanu)²⁸

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.²⁹

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych przy jednoczesnym podawaniu rywaroksabanu z:³⁰

• Midazolamem (substrat CYP3A4)³¹
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)³²
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)³³
• Omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej)³⁴

Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.³⁵ Nie stwierdzono również istotnych klinicznie interakcji z pokarmem.³⁶

Interakcje z alkoholem

Bezpośrednie badania dotyczące interakcji rywaroksabanu z alkoholem nie zostały szczegółowo udokumentowane w charakterystykach produktu leczniczego. Jednakże, bazując na dostępnej wiedzy na temat mechanizmu działania rywaroksabanu i metabolizmu alkoholu, można sformułować pewne wnioski.

Alkohol jest metabolizowany głównie przez enzymy z rodziny dehydrogenaz alkoholowych (ADH) oraz cytochromu P450, w tym CYP2E1. Rywaroksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2J2. Ponieważ nie ma bezpośredniego nakładania się głównych szlaków metabolicznych, nie przewiduje się istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Niemniej jednak, należy uwzględnić następujące potencjalne zagrożenia wynikające z jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i alkoholu:

• Alkohol może mieć działanie antyagregacyjne na płytki krwi i potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP, potencjalnie zmniejszając stężenie rywaroksabanu w osoczu
• Alkohol może nasilać uszkodzenie wątroby u pacjentów z już istniejącą chorobą wątroby, co może wpływać na metabolizm rywaroksabanu
• Alkohol zwiększa ryzyko urazów (np. upadków), które mogą prowadzić do poważnych konsekwencji u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe

Dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i przyjmowaniu rywaroksabanu, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na parametry układu krzepnięcia zgodnie z mechanizmem swojego działania. Zmianie ulegają:³⁷

• Czas protrombinowy (PT)
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)
• HepTest
• Aktywność czynnika Xa
• Endogenny potencjał trombiny (ETP)

Zmiany te należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań laboratoryjnych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.³⁸

Tabela interakcji

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje rywaroksabanu z innymi substancjami. Przy ocenie potencjalnych interakcji należy zawsze brać pod uwagę indywidualne czynniki ryzyka pacjenta, zwłaszcza obecność zaburzeń czynności nerek, które mogą nasilać niektóre interakcje.³⁹