Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Remifentanyl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania remifentanylu

Remifentanyl został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Dane te obejmują ocenę wpływu na układ sercowo-naczyniowy, badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływ na rozród oraz potencjał genotoksyczny i karcynogenny.^{1 2}

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach elektrofizjologicznych wykazano, że remifentanyl, podobnie jak inne analogi fentanylu, powodował wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (APD) w wyizolowanych włóknach Purkiniego psów. Działania tego nie obserwowano przy stężeniu 0,1 mikromola (38 ng/ml). Efekt był widoczny przy stężeniu 1 mikromola (377 ng/ml), a statystycznie istotny przy stężeniu 10 mikromoli (3770 ng/ml). Warto podkreślić, że są to stężenia odpowiednio 12 i 119 razy większe od maksymalnego prawdopodobnego stężenia wolnego związku (lub odpowiednio 3 razy i 36 razy większe od maksymalnego prawdopodobnego stężenia we krwi pełnej) po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej.^{3 4}

Dodatkowe badania preparatu Ultiva wykazały, że główny metabolit remifentanylu nie wpływał na APD w badanych stężeniach do maksymalnie 10 μM.⁵

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej obserwowano przewidywane objawy intoksykacji opioidem μ u niewentylowanych myszy, szczurów i psów po jednorazowym szybkim wstrzyknięciu dożylnym dużej dawki remifentanylu. W tych badaniach najbardziej wrażliwym gatunkiem okazał się samiec szczura, który przeżył po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała. U psów stwierdzono krwawienia śródczaszkowe spowodowane hipoksją, które ustępowały w ciągu 14 dni od zaprzestania podawania remifentanylu.⁶

Toksyczność przewlekła

Remifentanyl podawany dożylnie w szybkich wstrzyknięciach niewentylowanym szczurom i psom powodował zahamowanie ośrodka oddechowego we wszystkich badanych przedziałach dawek oraz wywoływał ustępujące po odstawieniu leku krwawienia śródczaszkowe u psów. Dalsze badania wykazały, że mikrokrwotoki były spowodowane hipoksją i nie były specyficznie związane z remifentanylem. W badaniach z udziałem szczurów i psów, którym lek podawano we wlewie, nie zaobserwowano mikrokrwotoków mózgowych, ponieważ stosowane dawki leku nie powodowały ciężkiego zahamowania oddechowego.⁷

Na podstawie badań przedklinicznych uważa się, że zahamowanie czynności oddechowej oraz jego następstwa są najbardziej prawdopodobną przyczyną potencjalnie poważnych działań niepożądanych u ludzi.⁸

Badania dotyczące glicyny

Podpajęczynówkowe podanie psom roztworu glicyny (substancji pomocniczej) nie zawierającego remifentanylu powodowało pobudzenie, ból oraz zaburzenie czynności i brak koordynacji tylnych kończyn. Te skutki są uważane za następstwa podania glicyny. Ze względu na lepsze właściwości buforujące krwi, szybsze rozcieńczanie i małe stężenie glicyny w składzie produktu leczniczego Remifentanil B. Braun, obserwacja ta nie ma żadnego znaczenia klinicznego dla dożylnego podawania produktu.^{9 10}

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania nad przenikaniem leku przez łożysko samic szczurów i królików wykazały, że młode są eksponowane na działanie remifentanylu i/lub jego metabolitów w fazie wzrostu i rozwoju. Ponadto stwierdzono obecność pochodnych remifentanylu w mleku karmiących samic szczurów.¹¹

Wykazano, że remifentanyl zmniejsza płodność samców szczurów po codziennym dożylnym podawaniu przez co najmniej 70 dni w dawce 0,5 mg/kg mc. lub po podaniu w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) dawki przekraczającej 250 razy maksymalną dawkę zalecaną dla ludzi (2 μg/kg mc.). Należy podkreślić, że płodność samic szczurów nie była zaburzana przez codzienne podawanie remifentanylu w dawce 1 mg/kg mc. przez co najmniej 15 dni poprzedzających kojarzenie się zwierząt.^{12 13}

Nie obserwowano działania teratogennego remifentanylu podawanego w dawkach do 5 mg/kg mc. u szczurów i 0,8 mg/kg mc. u królików. Podanie remifentanylu szczurom w późnym okresie ciąży oraz w okresie karmienia w dawkach do 5 mg/kg mc. dożylnie nie wykazywało znaczącego wpływu na przeżycie, rozwój i rozmnażanie w pokoleniu F1.^{14 15}

Genotoksyczność

Remifentanyl nie wykazywał żadnej aktywności genotoksycznej w serii badań in vitro oraz in vivo, za wyjątkiem pozytywnego wyniku badania in vitro mutacji TK mysiego chłoniaka w obecności układów aktywatorów metabolicznych. Ponieważ wyników dotyczących mysiego chłoniaka nie udało się potwierdzić w dalszych badaniach in vitro oraz in vivo, przyjmuje się, że leczenie remifentanylem nie powoduje żadnych zagrożeń genotoksycznych dla pacjentów.¹⁶

Ultiva wykazała podobne właściwości – remifentanyl nie wykazywał działania genotoksycznego u bakterii oraz w komórkach wątroby u szczurów i w komórkach szpiku kostnego u myszy in vivo. Jednakże pozytywna reakcja była obserwowana in vitro w innych układach komórkowych ssaków w obecności układów aktywatorów metabolicznych. Ta aktywność była obserwowana tylko w stężeniach większych o trzy rzędy wielkości od terapeutycznych stężeń remifentanylu we krwi.¹⁷

Karcynogenność

Nie prowadzono długoterminowych badań karcynogenności remifentanylu na zwierzętach.¹⁸

^{19 20}