Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Prednizolon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania prednizolonu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania prednizolonu stanowią istotny element w ocenie profilu bezpieczeństwa substancji przed jej zastosowaniem u ludzi. Badania przeprowadzone na różnych modelach zwierzęcych dostarczają cennych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem tej substancji.¹

Toksyczność ostra

W badaniach konwencjonalnych dotyczących toksyczności ostrej prednizolonu nie wykazano istotnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów wartość LD50 (zgon w ciągu 7 dni) po jednorazowym podaniu dawki wynosiła 240 mg prednizolonu/kg masy ciała.²

W preparatach złożonych zawierających kwas salicylowy, jak w przypadku produktu Alpicort, sporadyczne występowanie intoksykacji przy stosowaniu miejscowym zależy od wielu czynników, w tym od postaci farmaceutycznej, ilości zastosowanego kwasu salicylowego, powierzchni aplikacji, czasu trwania i częstości leczenia oraz stanu skóry. Wczesnych objawów toksyczności salicylanów należy spodziewać się, gdy stężenie w osoczu przekracza 30 mg/dl. Podczas stosowania zgodnie z zaleceniami, stężenie w osoczu zwykle nie przekracza 5 mg/dl.³

Warto zauważyć, że miejscowo stosowane roztwory 5% kwasu salicylowego mogą powodować podrażnienia.⁴

Toksyczność przewlekła i po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prednizolonu przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt wykazały szereg zmian patologicznych. U szczurów, po dootrzewnowym podawaniu dawki 33 mg/kg masy ciała przez 7-14 dni, stwierdzono zmiany w wysepkach Langerhansa widoczne w mikroskopie świetlnym i elektronowym.^{5 6}

U królików eksperymentalne uszkodzenie wątroby wywołano po codziennym podawaniu dawek 2-3 mg/kg masy ciała przez 2-4 tygodnie.^{7 8}

Histotoksyczne działanie w postaci martwicy mięśni zaobserwowano po kilkutygodniowym stosowaniu: dawek 0,5-5 mg/kg masy ciała u świnek morskich oraz 4 mg/kg masy ciała u psów.^{9 10}

W odniesieniu do kwasu salicylowego, który jest składnikiem preparatu Alpicort, brak jest wyników badań długotrwałego stosowania miejscowego na zwierzętach.¹¹

Mutagenność i genotoksyczność

Dostępne wyniki badań dotyczących kwasu salicylowego i prednizolonu nie wskazują na istotne klinicznie właściwości genotoksyczne.¹² Jednakże istnieją wstępne doniesienia o potencjalnym działaniu mutagennym prednizolonu, których znaczenie kliniczne nie zostało dotychczas jednoznacznie wyjaśnione.¹³

Karcynogenność

Brak jest długoterminowych badań na zwierzętach dotyczących potencjalnego działania karcynogennego prednizolonu.¹⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Działanie teratogenne prednizolonu zostało dobrze udokumentowane w badaniach na różnych gatunkach zwierząt. Prednizolon wywołuje rozszczep podniebienia u myszy, chomików i królików.^{15 16 17}

Podczas podawania pozajelitowego u szczurów zaobserwowano nieznaczne anomalie budowy czaszki, żuchwy i języka.^{18 19}

Oprócz wad wrodzonych, obserwowano również wewnątrzmaciczne zaburzenia wzrostu płodu.^{20 21}

U szczurów zaobserwowano wydłużenie ciąży oraz utrudniony poród. Ponadto przeżycie, masa urodzeniowa oraz przyrost masy ciała potomstwa uległy redukcji.²²

Badania na zwierzętach wykazały również, że podawanie kortykosteroidów w dawkach terapeutycznych podczas ciąży zwiększa ryzyko schorzeń sercowo-naczyniowych i/lub zaburzeń przemiany materii w dorosłym wieku oraz wpływa na zagęszczenie receptorów kortykosteroidów, neuroprzekaźników oraz na zachowanie.²³

Wpływ na płodność

Podczas stosowania wysokich dawek prednizolonu przez dłuższy okres czasu (30 mg na dobę przez co najmniej 4 tygodnie) zaobserwowano odwracalne zaburzenia spermatogenezy, które po odstawieniu produktu utrzymywały się jeszcze przez kilka tygodni.^{24 25}

Niektóre badania nie wykazały wpływu na płodność przy odpowiednim stosowaniu kortykosteroidów.²⁶

Dodatkowe dane dotyczące kwasu salicylowego

Kwas salicylowy, jako składnik preparatu Alpicort, po podaniu doustnym podczas badań na różnych gatunkach zwierząt powodował działanie teratogenne. Opisywano zaburzenia implantacji, działanie toksyczne na embriony i płody (zmniejszenie wagi urodzeniowej) oraz zaburzenia uczenia się w kolejnych pokoleniach po ekspozycji prenatalnej.²⁷

Nie należy jednak spodziewać się działania toksycznego przy stosowaniu kwasu salicylowego zgodnie z przeznaczeniem (miejscowo), ponieważ stężenia w osoczu powodujące działanie toksyczne nie są osiągane w normalnych warunkach stosowania.²⁸

Dane przedkliniczne dotyczące kombinacji z estrogenami

W produkcie Alpicort E, gdzie prednizolon występuje w kombinacji z estradiolem, należy uwzględnić dodatkowe informacje przedkliniczne. Wyniki badań dotyczących estrogenów mają ograniczoną wartość w odniesieniu do ludzi ze względu na istotne różnice pomiędzy poszczególnymi gatunkami zwierząt doświadczalnych oraz w porównaniu do ludzi.²⁹

U zwierząt estrogeny już w stosunkowo małych dawkach wykazywały działanie embrioletalne; zaobserwowano niedorozwój układu moczowego i płciowego oraz feminizację męskich płodów.³⁰

Dane przedkliniczne z badań konwencjonalnych przewlekłej toksyczności, genotoksyczności i rakotwórczości kombinacji składników nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi poza tym, co zostało już opisane w innych rozdziałach charakterystyki produktu leczniczego.³¹

^{32 33}