Właściwości farmakodynamiczne
Paroksetyna

Mechanizm działania paroksetyny

Paroksetyna jest silnym i selektywnie działającym inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-hydroksytryptaminy (5-HT, serotoniny). Przeciwdepresyjne działanie paroksetyny oraz jej skuteczność w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, fobii społecznej, zaburzenia lękowego uogólnionego, zaburzenia stresowego pourazowego oraz zaburzenia lękowego z napadami lęku jest związane z wybiórczym hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny w neuronach mózgowych.^{1 2}

Struktura chemiczna i powinowactwo do receptorów

Pod względem budowy chemicznej paroksetyna nie należy do grupy trójpierścieniowych, czteropierścieniowych ani innych dostępnych leków przeciwdepresyjnych.^{3 4} Ma niewielkie powinowactwo do receptorów cholinergicznych typu muskarynowego, a badania na zwierzętach wykazały jej słabe właściwości przeciwcholinergiczne.^{5 6}

Zgodnie z selektywnym działaniem, badania in vitro wykazały, że w odróżnieniu od trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, paroksetyna ma niewielkie powinowactwo do receptorów:⁷

• adrenergicznych alfa-1, alfa-2 i beta
• dopaminergicznych (D2)
• serotoninergicznych 5-HT1, 5-HT2
• histaminowych (H1)

⁸

Ten brak interakcji z receptorami postsynaptycznymi in vitro został potwierdzony przez badania in vivo, które wykazały, że paroksetyna nie wpływa hamująco na ośrodkowy układ nerwowy i nie ma właściwości hipotensyjnych.^{9 10}

Efekty farmakodynamiczne

Wpływ na funkcje psychomotoryczne

Paroksetyna nie zaburza funkcji psychomotorycznych i nie nasila hamującego działania etanolu na ośrodkowy układ nerwowy.^{11 12} Podobnie jak inne selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, paroksetyna wywołuje objawy nadmiernego pobudzenia receptorów serotoninowych po zastosowaniu jej u zwierząt uprzednio otrzymujących inhibitory monoaminooksydazy (MAO) lub tryptofan.¹³

Właściwości aktywujące

Badania dotyczące zachowania i EEG wykazują, że paroksetyna w dawkach większych od wymaganych do zahamowania wychwytu zwrotnego serotoniny ma słabe działanie aktywujące. Właściwości aktywujące nie są podobne do właściwości amfetaminy.^{14 15}

Wpływ na układ krążenia

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazują dobrą tolerancję paroksetyny przez układ krążenia.¹⁶ Po podaniu zdrowym osobom paroksetyna nie wywołuje znaczących klinicznie zmian ciśnienia krwi, częstości akcji serca i EKG.¹⁷

Badania wykazują, że w przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych hamujących wychwyt zwrotny noradrenaliny, paroksetyna ma znacznie zmniejszoną tendencję do hamowania działania przeciwnadciśnieniowego guanetydyny.^{18 19}

Wpływ na sen

Stosowanie paroksetyny rano nie ma żadnego szkodliwego wpływu ani na jakość, ani na długość snu. Co więcej, pacjenci reagując na leczenie paroksetyną doświadczają poprawy snu.^{20 21}

Skuteczność terapeutyczna

Skuteczność w leczeniu depresji

W leczeniu zaburzeń depresyjnych paroksetyna wykazuje skuteczność porównywalną do skuteczności standardowych leków przeciwdepresyjnych.²² Istnieją również dowody, że paroksetyna może mieć wartość terapeutyczną u pacjentów, którzy nie zareagowali na standardowe leczenie.²³

Reakcja na dawkę

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki leku krzywa odpowiedzi na dawkę była płaska, co sugeruje, że stosowanie dawek większych niż zalecane nie powoduje większej skuteczności.²⁴ Istnieją jednak pewne dane kliniczne wskazujące, że zwiększanie dawki może być korzystne dla niektórych pacjentów.²⁵

Długotrwała skuteczność

Długotrwała skuteczność paroksetyny została udowodniona w różnych badaniach klinicznych:

W leczeniu depresji: Długotrwałą skuteczność paroksetyny wykazano w trwającym 52 tygodnie badaniu, dotyczącym leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. Nawroty depresji wystąpiły u 12% pacjentów przyjmujących paroksetynę (w dawce 20-40 mg na dobę) w porównaniu do 28% pacjentów przyjmujących placebo.^{26 27}

W leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego: Długotrwała skuteczność paroksetyny została zbadana w trzech 24-tygodniowych badaniach, dotyczących leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. W jednym z trzech badań osiągnięto znaczne różnice w odsetku nawrotów między paroksetyną (38%) i placebo (59%).^{28 29}

W leczeniu zaburzenia lękowego z napadami lęku: Długotrwała skuteczność paroksetyny wykazana została w trwającym 24 tygodnie badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. Nawroty wystąpiły u 5% pacjentów przyjmujących paroksetynę (w dawce 10-40 mg na dobę) w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki zostały poparte przez trwające 36 tygodni badanie dotyczące leczenia podtrzymującego.^{30 31}

W leczeniu innych zaburzeń: Długotrwała skuteczność paroksetyny w leczeniu fobii społecznej, zaburzenia lękowego uogólnionego i zaburzenia stresowego pourazowego nie została wystarczająco udowodniona.^{32 33}

Analiza ryzyka zachowań samobójczych

Analiza kontrolowanych placebo badań u dorosłych z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększoną częstość zachowań samobójczych u młodych dorosłych (w wieku 18-24 lat) leczonych paroksetyną w porównaniu do placebo (2,19% vs 0,92%). W starszych grupach wiekowych nie obserwowano takiego zwiększenia częstości.^{34 35}

U osób dorosłych z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (wszystkie grupy wiekowe) nastąpił wzrost częstości zachowań samobójczych u pacjentów leczonych paroksetyną w porównaniu z placebo (0,32% vs 0,05%); wszystkimi zdarzeniami były próby samobójcze. Jednak większość z tych prób (8 z 11) dotyczyła młodych osób dorosłych stosujących paroksetynę.^{36 37}

Zdarzenia niepożądane w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych (trwających do 10-12 tygodni) badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmujących paroksetynę obserwowano z częstością co najmniej 2% i występujące co najmniej dwa razy częściej niż w grupie placebo następujące zdarzenia niepożądane:³⁸

• nasilenie zachowań związanych z samobójstwem (w tym próby samobójcze i myśli samobójcze)
• samookaleczenia
• nasilenie wrogości

³⁹

Myśli samobójcze i próby samobójcze obserwowano głównie w badaniach klinicznych u młodzieży z dużą depresją. Nasilenie wrogości występowało szczególnie u dzieci z zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi, a zwłaszcza u młodszych dzieci w wieku poniżej 12 lat.^{40 41}

Dodatkowe zdarzenia występujące częściej w grupach paroksetyny niż w grupach placebo:⁴²

• zmniejszenie łaknienia
• drżenie
• pocenie się
• hiperkinezy
• pobudzenie
• chwiejność emocjonalna (w tym płacz i zmiany nastroju)

⁴³

W badaniach, w których stopniowo zmieniano dawkę leku, następujące objawy zgłaszano w fazie stopniowego zmniejszania dawki albo po zakończeniu podawania paroksetyny (z częstością co najmniej 2% i co najmniej dwa razy większą w porównaniu do grup placebo):⁴⁴

• chwiejność emocjonalna (w tym płacz, zmiany nastroju, samookaleczanie, myśli samobójcze i próby samobójcze)
• nerwowość
• zawroty głowy
• nudności
• bóle brzucha

⁴⁵

Ryzyko krwawień

W pięciu równoległych grupach w okresie od ośmiu tygodni do ośmiu miesięcy badań, u pacjentów leczonych paroksetyną obserwowano działania niepożądane związane z krwawieniem głównie w obrębie skóry i błon śluzowych, występujące z częstością 1,74% w porównaniu do 0,74% w grupie otrzymującej placebo.^{46 47}