Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oseltamiwir

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania oseltamiwiru

Bezpieczeństwo stosowania oseltamiwiru zostało szeroko zbadane w ramach przedklinicznych testów, obejmujących standardowe badania farmakologiczne, badania toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz badania genotoksyczności. Wyniki tych badań nie ujawniły szczególnego ryzyka dla ludzi przy stosowaniu tej substancji w dawkach terapeutycznych.¹²

Potencjał karcynogenny

Konwencjonalne badania karcynogenności prowadzone na gryzoniach wykazały zależną od dawki tendencję do zwiększenia częstości występowania niektórych typów nowotworów, charakterystycznych dla badanych szczepów gryzoni. Jednakże biorąc pod uwagę zakresy ekspozycji obserwowane w badaniach na gryzoniach w porównaniu do oczekiwanej ekspozycji u ludzi, ustalono, że wyniki te nie wpływają negatywnie na stosunek korzyści do ryzyka stosowania oseltamiwiru w zalecanych wskazaniach terapeutycznych.³⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Teratogenność

Przeprowadzono szczegółowe badania teratogenności na dwóch gatunkach zwierząt: szczurach i królikach. W badaniach tych stosowano wysokie dawki oseltamiwiru – do 1500 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów oraz do 500 mg/kg masy ciała na dobę u królików. W żadnym z tych eksperymentów nie stwierdzono negatywnego wpływu oseltamiwiru na rozwój płodów, co sugeruje brak działania teratogennego substancji.⁵⁶

Płodność

Badania nad płodnością przeprowadzone na szczurach, którym podawano dawki oseltamiwiru sięgające 1500 mg/kg masy ciała na dobę, nie wykazały negatywnych reakcji u żadnej płci. Dowodzi to braku wpływu oseltamiwiru na parametry płodności u badanych zwierząt.⁷⁸

Badania prenatalne i postnatalne

W badaniach prenatalnych i postnatalnych prowadzonych na szczurach zaobserwowano wydłużenie porodu po zastosowaniu dawki 1500 mg/kg masy ciała na dobę. Istotne jest, że margines bezpieczeństwa między ekspozycją u ludzi a najwyższą ekspozycją niedziałającą niekorzystnie (500 mg/kg na dobę) u szczurów jest bardzo wysoki – 480-krotny dla oseltamiwiru i 44-krotny dla jego aktywnego metabolitu. Badania wykazały również, że ekspozycja płodu na lek u szczurów i królików wynosiła około 15-20% ekspozycji matki.⁹¹⁰

Przenikanie do mleka

Badania na karmiących samicach szczurów wykazały, że zarówno oseltamiwir, jak i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka. Ograniczone dane z tych badań oraz ich ekstrapolacja na ludzi pozwalają szacować, że wydzielanie obu związków do mleka matki mogłoby wynosić odpowiednio około 0,01 mg na dobę dla oseltamiwiru i 0,3 mg na dobę dla jego aktywnego metabolitu.¹¹¹²

Miejscowe działania drażniące

W tak zwanym „maksymalizującym” teście przeprowadzonym na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do podrażnienia skóry. U około 50% zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej wystąpił rumień. Badania prowadzone na królikach wykazały dodatkowo możliwość odwracalnego podrażnienia oczu.¹³¹⁴

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególnie istotne są wyniki badań dotyczących toksyczności oseltamiwiru u młodych zwierząt. Podczas gdy bardzo wysokie, pojedyncze, doustne dawki fosforanu oseltamiwiru, sięgające nawet 1310 mg/kg, nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów, u młodych, 7-dniowych szczurów takie dawki okazały się toksyczne, a nawet śmiertelne. Reakcje toksyczne obserwowano przy dawkach wynoszących 657 mg/kg masy ciała i większych. Istotne jest, że przy dawce 500 mg/kg masy ciała nie obserwowano żadnych reakcji niepożądanych, nawet w przypadku leczenia przewlekłego (500 mg/kg masy ciała na dobę podawane od 7. do 21. dnia po porodzie).¹⁵¹⁶