Właściwości farmakokinetyczne
Oseltamiwir

Właściwości farmakokinetyczne oseltamiwiru

Oseltamiwir jest inhibitorem neuraminidazy wirusowej, stosowanym w leczeniu i profilaktyce grypy wywołanej wirusami typu A i B. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tej substancji, mające istotne znaczenie w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Oseltamiwir po podaniu doustnym w postaci fosforanu oseltamiwiru (proleku) łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego. Następnie ulega wydajnemu przekształcaniu, głównie za pośrednictwem esteraz wątrobowych, do aktywnego metabolitu – karboksylanu oseltamiwiru. Co najmniej 75% podanej dawki doustnej dociera do krążenia w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek jest niewielka i wynosi poniżej 5% w stosunku do ekspozycji na aktywny metabolit.²

Istotną cechą farmakokinetyką oseltamiwiru jest proporcjonalność stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu do zastosowanej dawki. Warto podkreślić, że jednoczesne przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa na stężenie oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu w osoczu.^{3 4}

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji karboksylanu oseltamiwiru w stanie stacjonarnym u ludzi wynosi około 23 litrów. Wartość ta odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. To istotne, ponieważ neuraminidaza wirusowa, będąca celem działania leku, wykazuje aktywność pozakomórkową. Dzięki temu karboksylan oseltamiwiru dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy.^{5 6}

Wiązanie karboksylanu oseltamiwiru z białkami ludzkiego osocza jest minimalne i wynosi około 3%. Tak niski stopień wiązania z białkami osocza ma znaczenie kliniczne, ponieważ minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych.^{7 8}

Biotransformacja

Oseltamiwir jako prolek ulega wydajnemu przekształceniu do karboksylanu oseltamiwiru (aktywnego metabolitu) przez esterazy zlokalizowane głównie w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. Ma to istotne znaczenie kliniczne, gdyż minimalizuje ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.^{9 10}

W badaniach in vivo nie wykazano obecności koniugatów II fazy metabolizmu dla oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu, co wskazuje na brak dalszych przemian metabolicznych tych związków.^{11 12}

Eliminacja

Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (> 90%) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Aktywny metabolit nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. ^{90 %) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin.”>13 90 %) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin.”>14}

Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe. Klirens nerkowy karboksylanu oseltamiwiru wynosi 18,8 l/h, co przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h). Wskazuje to, że poza filtracją kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe, które jest istotnym mechanizmem eliminacji leku.^{15 16}

Warto zaznaczyć, że poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej wydala się z kałem, co potwierdza dominującą rolę eliminacji nerkowej w usuwaniu leku z organizmu.^{17 18}

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży była badana w kilku badaniach klinicznych. Oceniano ją w badaniach z pojedynczą dawką u niemowląt, dzieci i młodzieży od 1 roku do 16 lat. Farmakokinetyka wielokrotnych dawek była badana u mniejszej liczby dzieci uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących skuteczności preparatu.^{19 20}

Istotną obserwacją jest fakt, że młodsze dzieci eliminują zarówno prolek, jak i jego aktywny metabolit szybciej niż dorośli, co prowadzi do mniejszej ekspozycji przy danej dawce wyrażonej w mg/kg. Dawka 2 mg/kg mc. powoduje ekspozycję na karboksylan oseltamiwiru porównywalną do tej, jaką uzyskuje się u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg mc.).^{21 22}

Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej jest podobna do obserwowanej u dorosłych, co ma znaczenie dla ustalania schematu dawkowania w tej grupie wiekowej.^{23 24}

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65 do 78 lat) ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była o 25 do 35% wyższa w porównaniu z dorosłymi w wieku poniżej 65 lat, otrzymującymi porównywalne dawki oseltamiwiru. Okresy półtrwania obserwowane u osób w podeszłym wieku były podobne jak u młodszych dorosłych.^{25 26}

Na podstawie ekspozycji na oseltamiwir i jego tolerancji można stwierdzić, że u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawkowania, o ile nie ma dowodów na istnienie umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min).^{27 28}

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne obejmowały podawanie 100 mg fosforanu oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z różnego stopnia niewydolnością nerek. Wykazały one, że ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru jest odwrotnie proporcjonalna do upośledzenia czynności nerek. Oznacza to, że im większy stopień niewydolności nerek, tym wyższa ekspozycja na aktywny metabolit.^{29 30}

Ze względu na dominujący udział eliminacji nerkowej w usuwaniu aktywnego metabolitu, konieczna jest modyfikacja dawkowania oseltamiwiru u pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie o stopniu umiarkowanym i ciężkim.

Zaburzenia czynności wątroby

Z badań in vitro wynika, że nie należy się spodziewać, aby ekspozycja na oseltamiwir była znacząco zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wynika to z faktu, że przekształcanie proleku do aktywnego metabolitu zachodzi głównie przez esterazy wątrobowe, a enzym ten cechuje wysoka rezerwa czynnościowa.^{31 32}

Kobiety w ciąży

Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że standardowy schemat dawkowania oseltamiwiru prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów) ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży.^{33 34}

Mimo tej niższej ekspozycji, przewidywalne stężenia karboksylanu oseltamiwiru pozostają na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (wartości IC95) i działają terapeutycznie na różne szczepy wirusa grypy. Ponadto, dane z badań obserwacyjnych wskazują na korzyści ze stosowania oseltamiwiru w standardowym schemacie dawkowania u kobiet w ciąży.^{35 36}

Z powyższych powodów nie zaleca się korekty dawek w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży.^{37 38}

Pacjenci z obniżoną odpornością

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat) z obniżoną odpornością powoduje zwiększoną przewidywaną ekspozycję (od około 5% do 50%) na aktywny metabolit w porównaniu z pacjentami bez obniżonej odporności, u których występuje porównywalny klirens kreatyniny.<sup data-drug="Oseltix" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku 39

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów ze względu na obniżoną odporność. Jednak w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością i jednoczesnym występowaniem zaburzeń czynności nerek, dawki należy dostosować zgodnie z zaleceniami dla pacjentów z niewydolnością nerek.⁴⁰

Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z badań przeprowadzonych u pacjentów z obniżoną odpornością wykazały, że w przypadku ekspozycji wyższych niż uzyskane po podaniu dawki standardowej nie wystąpiła istotna dodatkowa korzyść terapeutyczna. Potwierdza to, że standardowe schematy dawkowania są odpowiednie także w tej grupie pacjentów.⁴¹