Właściwości farmakodynamiczne
Oseltamiwir

Mechanizm działania oseltamiwiru

Oseltamiwir to substancja z grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów neuraminidazy (kod ATC: J05AH02), stosowana w terapii przeciwwirusowej. Fosforan oseltamiwiru stanowi prekursor dla aktywnego metabolitu – karboksylanu oseltamiwiru. ^{1 2}

Aktywny metabolit działa jako selektywny inhibitor enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej odgrywa kluczową rolę zarówno w procesie wnikania cząstek wirusa do niezakażonych komórek, jak i w uwalnianiu nowo wytworzonych cząstek wirusa z komórek zakażonych, umożliwiając dalsze rozprzestrzenianie się wirusa w organizmie. ^{3 4}

Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru in vitro i in vivo

Karboksylan oseltamiwiru wykazuje działanie hamujące na enzymy neuraminidazy wirusa grypy typu A i B w badaniach in vitro. Fosforan oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy oraz jego replikację w warunkach laboratoryjnych. ^{5 6}

W badaniach na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek antywirusowy porównywalnej do tej osiąganej u ludzi po podaniu dawki 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie skutecznie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy typu A i B. ^{7 8}

Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec wirusów grypy typu A i B została potwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, którzy zostali eksperymentalnie narażeni na zakażenie. ^{9 10}

Wartości IC50 dla enzymów neuraminidazy

W badaniach laboratoryjnych wyznaczono wartości stężenia hamującego IC50 enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanych szczepach wirusa grypy. Dla grypy typu A wartości te mieszczą się w zakresie od 0,1 nM do 1,3 nM, natomiast dla grypy typu B wynoszą 2,6 nM. ^{11 12}

Warto zwrócić uwagę, że w opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC50 dla wirusa grypy typu B, osiągające średnią wartość nawet 8,5 nM, co może świadczyć o nieco mniejszej wrażliwości wirusa grypy B na oseltamiwir w porównaniu z wirusem grypy A. ^{13 14}

Skuteczność kliniczna oseltamiwiru w leczeniu grypy

Badania kliniczne – aspekty ogólne

Skuteczność oseltamiwiru w leczeniu zakażenia wirusem grypy została potwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z naturalnie występującymi przypadkami grypy, wśród których dominowało zakażenie wirusem grypy typu A. ^{15 16}

Należy podkreślić, że oseltamiwir wykazuje skuteczność wyłącznie w leczeniu chorób wywoływanych przez wirusy grypy. Z tego powodu analizy statystyczne skuteczności preparatu przeprowadzano tylko dla pacjentów z potwierdzonym zakażeniem wirusem grypy. ^{17 18}

W całej leczonej populacji (ITT), obejmującej zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i pacjentów bez tego zakażenia, skuteczność preparatu była obniżona proporcjonalnie do liczby osób niezakażonych wirusem grypy. W badaniach klinicznych zakażenie grypą potwierdzono u 67% (od 46% do 74%) pacjentów biorących udział w badaniach. U osób w podeszłym wieku zakażenie wirusem grypy stwierdzono u 64% badanych, natomiast wśród pacjentów z chorobami serca i/lub układu oddechowego odsetek ten wynosił 62%. ^{19 20}

Warto odnotować, że we wszystkich badaniach III fazy dotyczących oseltamiwiru pacjentów rekrutowano tylko w okresach, gdy wirus grypy był aktywny w lokalnym środowisku. ^{21 22}

Skuteczność u dorosłych i młodzieży

Do badań klinicznych kwalifikowano pacjentów, którzy zgłosili się do lekarza w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów i spełniali określone kryteria diagnostyczne: temperatura ciała ≥37,8°C oraz co najmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) i co najmniej jeden objaw ogólny (bóle mięśni, dreszcze/poty, uczucie osłabienia, zmęczenie lub ból głowy). ^{23 24}

W analizie zbiorczej obejmującej wszystkich dorosłych i młodzież (N=2413) uczestniczących w badaniach nad leczniczym stosowaniem oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni, wykazano skrócenie średniego czasu trwania choroby o około jeden dzień – z 5,2 dnia (95% przedział ufności 4,9-5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia (95% przedział ufności 4,0-4,4 dnia; p≤0,0001) w grupie otrzymującej oseltamiwir. ^{25 26}

Ponadto, stosowanie oseltamiwiru prowadziło do zmniejszenia częstości występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) wymagających antybiotykoterapii. Odsetek takich powikłań obniżył się z 12,7% (135/1063) w grupie placebo do 8,6% (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p=0,0012). ^{27 28}

Skuteczność w populacjach wysokiego ryzyka

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz u pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego, którzy otrzymywali oseltamiwir w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni, nie zaobserwowano znaczącego zmniejszenia średniego czasu trwania choroby. Jednakże, całkowity czas trwania gorączki uległ skróceniu o jeden dzień w grupie leczonej oseltamiwirem. ^{29 30}

U osób w podeszłym wieku zakażonych wirusem grypy, stosowanie oseltamiwiru prowadziło do znaczącego zmniejszenia częstości występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) wymagających antybiotykoterapii. Częstość tych powikłań zmniejszyła się z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w grupie leczonej oseltamiwirem (p=0,0156). ^{31 32}

U pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego zakażonych wirusem grypy, łączna częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w grupie leczonej oseltamiwirem (p=0,5976), co nie stanowiło statystycznie istotnej różnicy. ^{33 34}

Skuteczność u kobiet w ciąży

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży. Dostępne są natomiast dane pochodzące z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz badań obserwacyjnych, które wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności i śmiertelności podczas stosowania oseltamiwiru w standardowym schemacie dawkowania w tej grupie pacjentek. ^{35 36}

Analizy farmakokinetyczne wskazują na obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit oseltamiwiru u kobiet w ciąży, jednak nie zaleca się modyfikacji dawkowania zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce grypy w tej grupie pacjentek. ^{37 38}

Skuteczność u dzieci

W badaniach prowadzonych u dzieci bez innych schorzeń (65% zakażonych wirusem grypy) w wieku od 1 roku do 12 lat (średnia wieku 5,3 lat), u których występowała gorączka (≥37,8°C) oraz kaszel lub katar, 67% pacjentów zakażonych wirusem grypy miało wirusa grypy typu A, a 33% wirusa grypy typu B. ^{39 40}

Leczenie oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco skracało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95% przedział ufności 0,6-2,2 dnia; p<0,0001) w porównaniu z placebo. <sup data-drug="Oseltix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco zmniejszało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95 % przedział ufności 0,6 – 2,2 dnia; p 41 <sup data-drug="Tamivil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco zmniejszało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95 % przedział ufności 0,6 – 2,2 dnia; p 42

Dodatkowo, oseltamiwir zmniejszał częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego u dzieci z 26,5% (53/200) w grupie placebo do 16% (29/183) w grupie leczonej oseltamiwirem (p=0,013). ^{43 44}

W drugim badaniu obejmującym 334 dzieci chorych na astmę w wieku od 6 do 12 lat, spośród których 53,6% było zakażonych wirusem grypy, w grupie leczonej oseltamiwirem średni czas trwania choroby nie zmniejszył się znacząco. Jednakże w tej populacji do dnia 6 (ostatni dzień leczenia) wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) wzrosła o 10,8% w grupie leczonej oseltamiwirem w porównaniu do 4,7% w grupie otrzymującej placebo (p=0,0148). ^{45 46}

Skuteczność w leczeniu zakażenia wirusem grypy typu B

Wśród wszystkich pacjentów zakażonych wirusem grypy, którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych, 15% miało wirusa grypy typu B, przy czym odsetek ten w poszczególnych badaniach wahał się od 1% do 33%. ^{47 48}

W poszczególnych badaniach średni czas trwania choroby u osób zakażonych wirusem grypy typu B nie różnił się znacząco między grupami leczonymi. Jednakże w analizie zbiorczej obejmującej 504 osoby zakażone wirusem grypy B, oseltamiwir skracał czas do ustąpienia objawów o 0,7 dnia (95% przedział ufności 0,1-1,6 dnia; p=0,022) w porównaniu z placebo. ^{49 50}

Ponadto, oseltamiwir skracał czas trwania gorączki (≥37,8°C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95% przedział ufności 0,4-1,7 dnia; p<0,001) w porównaniu z placebo. <sup data-drug="Oseltix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="i czas trwania gorączki (≥ 37,8° C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95 % przedział ufności 0,4 – 1,7 dnia; p 51 <sup data-drug="Tamivil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="i czas trwania gorączki (≥ 37,8° C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95 % przedział ufności 0,4 – 1,7 dnia; p 52

Skuteczność u pacjentów z obniżoną odpornością

Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny bezpieczeństwa i scharakteryzowania wpływu oseltamiwiru na rozwój opornego wirusa grypy u pacjentów z obniżoną odpornością zakażonych wirusem grypy. Do badania włączono 151 dorosłych pacjentów, 7 pacjentów z grupy młodzieży oraz 9 dzieci, u których możliwa była ocena skuteczności oseltamiwiru. ⁵³

Grupę badaną stanowili pacjenci po przeszczepieniu narządów miąższowych, pacjenci po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), pacjenci zakażeni HIV z liczbą komórek CD4+ <500 komórek/mm³, pacjenci otrzymujący układową terapię immunosupresyjną oraz pacjenci z hematologicznym nowotworem złośliwym. <sup data-drug="Oseltix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania włączono pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych, pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT], pacjentów zakażonych HIV z liczbą komórek CD4+ 54

Pacjentów losowo przydzielono do leczenia, które rozpoczynano w ciągu 96 godzin od wystąpienia objawów i prowadzono przez okres 10 dni. Stosowano dwa schematy dawkowania oseltamiwiru: standardową dawkę (75 mg lub dostosowaną do masy ciała u dzieci) dwa razy na dobę lub podwojoną dawkę (150 mg lub dostosowaną do masy ciała u dzieci) dwa razy na dobę. ⁵⁵

Mediana czasu do ustąpienia objawów (TTRS, ang. time to resolution of symptoms) u dorosłych i młodzieży była podobna w grupie otrzymującej dawkę standardową (103,4 godziny [95% CI 75,4-122,7]) i w grupie otrzymującej dawkę podwojoną (107,2 godziny [95% CI 63,9-140,0]). ⁵⁶

Odsetek dorosłych pacjentów z zakażeniami wtórnymi był porównywalny między grupą otrzymującą dawkę standardową (8,2%) a grupą otrzymującą dawkę podwojoną (5,1%). Wśród dzieci i młodzieży tylko u jednego pacjenta (z grupy młodzieży) otrzymującego standardową dawkę wystąpiło zakażenie wtórne (bakteryjne zapalenie zatok). ⁵⁷

Dodatkowo przeprowadzono badanie farmakokinetyki i farmakodynamiki u dzieci z ciężkim obniżeniem odporności (w wieku ≤12 lat, n=30), które otrzymywały dawkę standardową (75 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) w porównaniu z potrojoną dawką (225 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) oseltamiwiru. Leczenie prowadzono przez adaptacyjny okres od 5 do 20 dni, w zależności od czasu trwania fazy rozsiewania wirusa (średni czas leczenia: 9 dni). ⁵⁸

W badaniu tym u żadnego z pacjentów przyjmujących dawkę standardową i u 2 pacjentów w grupie przyjmującej dawkę potrojoną wystąpiło wtórne zakażenie bakteryjne (zapalenie oskrzeli i zapalenie zatok). ⁵⁹

Skuteczność oseltamiwiru w profilaktyce grypy

Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych oraz w badaniach dotyczących profilaktyki sezonowej. Głównym wskaźnikiem skuteczności we wszystkich tych badaniach była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy. ^{60 61}

Warto zauważyć, że wirulencja wirusa podczas epidemii grypy nie jest możliwa do przewidzenia i różni się w zależności od regionu oraz sezonu, dlatego liczba osób wymagających leczenia (NNT, ang. number needed to treat), aby zapobiec jednemu przypadkowi zachorowania na grypę, jest zmienna. ^{62 63}

Profilaktyka po ekspozycji

W badaniu obejmującym osoby (12,6% spośród nich było zaszczepionych przeciw grypie), które kontaktowały się z chorym na grypę, podawanie oseltamiwiru w dawce 75 mg raz na dobę rozpoczynano w ciągu 2 dni od wystąpienia objawów u osoby zakażonej i kontynuowano przez siedem dni. ^{64 65}

Grypę potwierdzono laboratoryjnie w 163 z 377 przypadków wskaźnikowych (ang. index case). Oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość klinicznie potwierdzonych zachorowań na grypę z 24/200 (12%) w grupie placebo do 2/205 (1%) w grupie leczonej oseltamiwirem (redukcja o 92%; [95% przedział ufności 6-16; p≤0,0001]). ^{66 67}

Wskaźnik NNT w przypadku osób kontaktujących się z chorymi na potwierdzoną grypę wynosił 10 (95% przedział ufności 9-12), natomiast w całej populacji (ITT) wzrastał do 16 (95% przedział ufności 15-19), niezależnie od tego, czy u osoby wskaźnikowej potwierdzono zakażenie wirusem grypy. ^{68 69}

Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano również w badaniu dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych, obejmującym osoby dorosłe, młodzież i dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat, zarówno w przypadku osób stanowiących źródło zakażenia, jak i kontaktów rodzinnych. ^{70 71}

Głównym punktem końcowym oceniającym skuteczność w tym badaniu była częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy u domowników. Profilaktyczne stosowanie oseltamiwiru trwało 10 dni. ^{72 73}

W badanej populacji stwierdzono zmniejszenie częstości występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy u domowników z 20% (27/136) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 7% (10/135) w grupie, która otrzymywała leczenie profilaktyczne (redukcja o 62,7% [95% przedział ufności 26,0-81,2, p=0,0042]). ^{74 75}

Profilaktyka w gospodarstwach domowych

U domowników stanowiących przypadki wskaźnikowe grypy wystąpiło zmniejszenie częstości występowania grypy z 26% (23/89) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego do 11% (9/84) w grupie, która taką profilaktykę stosowała (redukcja o 58,5% [95% przedział ufności 15,6-79,6; p=0,0114]). ^{76 77}

Analiza podgrupy dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat wykazała znaczące zmniejszenie występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy z 19% (21/111) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego do 7% (7/104) w grupie stosującej profilaktykę (redukcja o 64,4% [95% przedział ufności 15,8-85,0, p=0,0188]). ^{78 79}

U dzieci, które nie wydzielały wirusa na początku badania, częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy zmniejszyła się z 21% (15/70) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 4% (2/47) w grupie, która stosowała leczenie profilaktyczne (redukcja o 80,1% [95% przedział ufności 22,0-94,9, p=0,0206]). ^{80 81}

Wskaźnik NNT dla populacji pediatrycznej wyniósł 9 (95% przedział ufności 7-24) i 8 (95% przedział ufności 6, górna granica nie była mierzalna) odpowiednio w całej populacji pediatrycznej (ITT) i w przypadku kontaktów dzieci z przypadkami wskaźnikowymi grypy (ITTII). ^{82 83}

Profilaktyka sezonowa

W analizie zbiorczej dwóch badań przeprowadzonych u niezaszczepionych dorosłych bez innych schorzeń wykazano, że oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni podczas epidemii grypy znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzanych zachorowań na grypę. Częstość zachorowań zmniejszyła się z 25/519 (4,8%) w grupie otrzymującej placebo do 6/520 (1,2%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 76%; 95% przedział ufności 1,6-5,7; p=0,0006). ^{84 85}

Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 28 (95% przedział ufności 24-50). ^{86 87}

W badaniu przeprowadzonym u osób w podeszłym wieku mieszkających w domach opieki, z których 80% było zaszczepionych przeciw grypie w sezonie prowadzenia badania, oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzanych zachorowań na grypę z 12/272 (4,4%) w grupie placebo do 1/276 (0,4%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 92%; 95% przedział ufności 1,5-6,6; p=0,0015). ⁸⁸

Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 25 (95% przedział ufności 23-62). ⁸⁹

Profilaktyka grypy u pacjentów z obniżoną odpornością

Przeprowadzono podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie dotyczące sezonowej profilaktyki grypy u 475 pacjentów z obniżoną odpornością. Grupa ta obejmowała 388 pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych (195 otrzymywało placebo, 193 oseltamiwir), 87 pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego (43 otrzymywało placebo, 44 oseltamiwir), wśród których było 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat. ^{90 91}

Głównym punktem końcowym w tym badaniu była częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi, ustalonych na podstawie hodowli wirusa i/lub czterokrotnego wzrostu poziomu przeciwciał HAI. Częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi wynosiła 2,9% (7/238) w grupie otrzymującej placebo i 2,1% (5/237) w grupie otrzymującej oseltamiwir (95% przedział ufności -2,3%–4,1%; p=0,772). ^{92 93}

Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny redukcji ryzyka powikłań związanych z grypą. ^{94 95}

Oporność na oseltamiwir

Badania kliniczne oporności na oseltamiwir

W badaniach klinicznych analizowano ryzyko pojawienia się szczepów wirusa grypy o zmniejszonej podatności lub jawnej oporności na oseltamiwir. Rozwój wirusów opornych na oseltamiwir w czasie leczenia obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych – wskaźnik ten wahał się od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u niemowląt poniżej 1 roku życia. ^{96 97}

U dzieci, u których stwierdzono obecność wirusa opornego na oseltamiwir, na ogół wydalanie wirusa trwało dłużej niż u pacjentów z wrażliwym wirusem. Jednak oporność na oseltamiwir pojawiająca się w trakcie leczenia nie wpływała na odpowiedź na leczenie i nie powodowała wydłużenia okresu występowania objawów grypy. ^{98 99}

Oporność u pacjentów z obniżoną odpornością

Ogólnie większą częstość występowania oporności na oseltamiwir obserwowano u pacjentów dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością leczonych standardową lub podwojoną dawką oseltamiwiru przez 10 dni – 14,5% (10/69) w grupie dawki standardowej i 2,7% (2/74) w grupie dawki podwojonej, w porównaniu z danymi z badań z udziałem pacjentów o prawidłowej odporności. ¹⁰⁰

Większość dorosłych pacjentów, u których rozwinęła się oporność, byli to biorcy przeszczepów (8/10 pacjentów w grupie dawki standardowej i 2/2 pacjentów w grupie dawki podwojonej). Większość pacjentów z wirusem opornym na oseltamiwir było zakażonych grypą typu A i u tych osób występował wydłużony okres rozsiewania wirusa. ¹⁰¹

Częstość występowania oporności na oseltamiwir obserwowana w dwóch badaniach z udziałem dzieci z obniżoną odpornością (w wieku ≤12 lat) leczonych oseltamiwirem wynosiła 20,7% (6/29). Spośród 6 dzieci, u których zaobserwowano oporność na oseltamiwir w trakcie leczenia, 3 otrzymywało standardową dawkę, a 3 pacjentów dużą dawkę (podwojoną lub potrojoną). Większość z tych dzieci miała ostrą białaczkę limfatyczną i była w wieku ≤5 lat. ¹⁰²

* Nie we wszystkich badaniach wykonane było pełne badanie genotypowe. <sup data-drug="Oseltix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania oporności na oseltamiwir w badaniach klinicznych Populacja pacjentów Pacjenci z mutacjami powodującymi oporność (%) W badaniu fenotypowym* W badaniu fenotypowym i genotypowym* Dorośli i młodzież 0,62% (14/2253) 0,67% (15/2253) Dzieci (1 – 12 lat) 3,89% (66/1698) 4,24% (72/1698) Niemowlęta (103 <sup data-drug="Tamivil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci z mutacjami powodującymi oporność Populacja pacjentów W badaniu fenotypowym (%) W badaniu fenotypowym i genotypowym (%) Dorośli i młodzież 0,62% (14/2253) 0,67% (15/2253) Dzieci (1 – 12 lat) 3,89% (66/1698) 4,24% (72/1698) Niemowlęta (104

Oporność w profilaktyce

W dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych związanych ze stosowaniem oseltamiwiru w profilaktyce poekspozycyjnej (7 dni), w profilaktyce poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (10 dni) i sezonowej profilaktyce grypy (42 dni) u pacjentów z prawidłową odpornością nie ma danych dotyczących występowania oporności na lek. Nie stwierdzono również rozwoju oporności podczas 12-tygodniowego badania dotyczącego profilaktyki u pacjentów z obniżoną odpornością. ^{105 106}

Dane z badań klinicznych i obserwacji

W szczepach wirusów grypy typu A i B izolowanych od pacjentów nieeksponowanych na oseltamiwir wykazano in vitro występowanie naturalnych mutacji związanych ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir. ^{107 108}

Oporne szczepy izolowano od pacjentów leczonych oseltamiwirem, zarówno z prawidłową, jak i upośledzoną odpornością. U pacjentów z upośledzoną odpornością oraz u małych dzieci istnieje wyższe ryzyko wystąpienia szczepów wirusa opornych na oseltamiwir podczas leczenia. ^{109 110}

Wyizolowane od pacjentów leczonych oseltamiwirem oraz uzyskane w warunkach laboratoryjnych szczepy wirusa oporne na oseltamiwir zawierały mutacje w N1 i N2 neuraminidazach. Mutacje te wykazywały tendencję do specyficzności dla podtypu wirusa. ^{111 112}

Od 2007 roku naturalnie występująca oporność związana z mutacją H275Y w szczepie sezonowym H1N1 wirusa była stwierdzana sporadycznie. Wrażliwość na oseltamiwir i występowanie tego typu szczepów wirusa różnią się pod względem sezonowym i geograficznym. W 2008 roku H275Y wykryto u >99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie. ^{99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie.”>113 99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie.”>114}

W 2009 roku wirus grypy H1N1 (tzw. wirus „świńskiej grypy”) był prawie wyłącznie wrażliwy na oseltamiwir, z jedynie sporadycznymi przypadkami wystąpienia oporności, związanymi zarówno z leczniczym, jak i profilaktycznym stosowaniem leku. ^{115 116}