Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oktenidyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania oktenidyny

Oktenidyna dichlorowodorek jest substancją czynną o szerokim zastosowaniu w lekach antyseptycznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące przedklinicznych danych o bezpieczeństwie stosowania tej substancji, oparte na wynikach badań toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozrodczość, działania mutagennego oraz rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra

W badaniach dotyczących toksyczności ostrej produktów zawierających oktenidynę dichlorowodorek i fenoksyetanol uzyskano następujące wyniki:²

• Po podaniu doustnym u szczurów dawka śmiertelna (LD₅₀) wynosi 45-50 ml/kg mc.
• Po podaniu dootrzewnowym (i.p.) dawka śmiertelna (LD₅₀) wynosi 10-12 ml/kg mc.
• W przypadku podania dootrzewnowego, ilość 0,45 ml/kg mc. była tolerowana bez żadnych objawów niepożądanych.

³

Dla samej oktenidyny dichlorowodorku (bez fenoksyetanolu) w badaniach przeprowadzonych na szczurach ustalono:⁴

• Przy podaniu doustnym LD₅₀ wynosi 800 mg/kg mc.
• Przy podaniu dożylnym (i.v.) LD₅₀ wynosi 10 mg/kg mc.

Fenoksyetanol, często występujący w połączeniu z oktenidyną, charakteryzuje się bardzo niską toksycznością ostrą. Wartości LD₅₀ dla fenoksyetanolu wynoszą:⁵

• Po podaniu doustnym: 1,3-3,4 g/kg mc. u szczurów oraz 933 mg/kg mc. u myszy
• Po podaniu na skórę: powyżej 13 ml/kg mc. u szczurów i 5 g/kg mc. (5 ml/kg mc.) u królików

⁶

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

Badania toksyczności po podaniach wielokrotnych wykazały następujące reakcje:⁷

• U myszy i psów po dawkach od 2 mg/kg mc. oktenidyny dichlorowodorku na dobę i większych
• U szczurów po dawkach od 8 mg/kg mc. oktenidyny dichlorowodorku na dobę i większych

W obu przypadkach zaobserwowano zwiększoną śmiertelność, którą wiązano z zapalnymi i krwotocznymi uszkodzeniami w obrębie płuc. Przyczyna tych zmian pneumotoksycznych pozostaje jednak niejasna.⁸

Wielokrotne miejscowe zastosowanie oktenidyny dichlorowodorku w obrębie błon śluzowych jamy ustnej u psów przez okres 4 tygodni nie wywoływało żadnych reakcji toksycznych.⁹

Po zastosowaniu doustnym oktenidyny dichlorowodorku u szczurów i psów w dawce 650 mg/kg mc. przez okres od 2 do 6 tygodni stwierdzono jedynie poszerzenie jelita wskutek tworzenia się gazów, co jest typowym zjawiskiem dla substancji przeciwbakteryjnych.^{10 11}

W odniesieniu do fenoksyetanolu, dawka 400 mg/kg mc./dobę podawana doustnie szczurom przez 90 dni wywoływała działanie toksyczne na nerki oraz zmiany w zachowaniu typu „grooming”. U królików leczonych doustnie w dawkach >100 mg/kg mc./dobę fenoksyetanolu przez 10 dni obserwowano hemolizę.^{100 mg/kg/dobę fenoksyetanolu przez 10 dni zaobserwowano hemolizę.”>12}

Po wielokrotnym naniesieniu produktów zawierających oktenidynę dichlorowodorek i fenoksyetanol na rany zwierząt nie obserwowano żadnych negatywnych objawów.^{13 14}

Toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania wpływu oktenidyny dichlorowodorku na rozrodczość i rozwój potomstwa wykazały:¹⁵

• Brak embriotoksyczności lub teratogennego działania oktenidyny dichlorowodorku i fenoksyetanolu w badaniach przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach
• Brak negatywnego wpływu na rozrodczość zwierząt w badaniu wielopokoleniowym przeprowadzonym na szczurach

¹⁶

W badaniu przeprowadzonym na królikach, dotyczącym teratogenności, zastosowano pojedyncze dawki 300 mg/kg mc. (podawanie skórne) przez okres 13 dni; nie stwierdzono żadnych objawów niepożądanych ani u matek, ani u płodów.^{17 18}

Dodatkowo, w badaniu in vitro nie obserwowano przenikania oktenidyny dichlorowodorku przez łożysko, co potwierdza jego bezpieczeństwo w kontekście rozwoju płodu.¹⁹

Rakotwórczość

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach, którym podawano oktenidynę dichlorowodorek, zaobserwowano zwiększoną liczbę nowotworów komórek wyspowych trzustki. Zwiększenie częstości występowania guzów wiązano z nieswoistym działaniem wtórnym oktenidyny dichlorowodorku skierowanym przeciwko mikroorganizmom.^{20 21}

Z kolei badania przeprowadzone na myszach, którym przez 18 miesięcy aplikowano produkt zawierający oktenidynę dichlorowodorek na skórę, nie wykazały żadnych działań rakotwórczych, zarówno miejscowych, jak i ogólnoustrojowych. Nie zaobserwowano również objawów zatrucia związanego z ewentualną resorpcją zwrotną.^{22 23}

Mutagenność

Oktenidyna dichlorowodorek została dokładnie przebadana pod kątem potencjalnego działania mutagennego. Nie stwierdzono właściwości mutagennych substancji w następujących testach:²⁴

• Test Amesa
• Test na komórkach chłoniaka myszy
• Test aberracji chromosomowych
• Test mikrojądrowy (oceniający zaburzenia genetyczne)

Również fenoksyetanol nie wykazywał właściwości mutagennych w teście Amesa oraz w teście mikrojądrowym przeprowadzonym na komórkach mysich.²⁵

Tolerancja miejscowa

W zakresie tolerancji miejscowej uzyskano następujące dane:²⁶

• W przeprowadzonym teście Bühlera nie stwierdzono właściwości uczulających oktenidyny dichlorowodorku
• Nie potwierdzono doświadczalnie ewentualnych działań fotoalergizujących oktenidyny
• Produkty lecznicze zawierające oktenidynę dichlorowodorek stosowane na skórę nie wywoływały efektów pierwotnie drażniących czy uczulających

²⁷

Po zakropleniu produktu do worka spojówkowego oka królika zaobserwowano jedynie lekkie podrażnienia.^{28 29}

W przypadku fenoksyetanolu stwierdzono, że działa on nieznacznie drażniąco na skórę królików. Jednak 10% fenoksyetanol nie wykazywał działania uczulającego u świnek morskich w teście Magnussona i Kligmana.³⁰

Warto zauważyć, że rozcieńczony fenoksyetanol nie działa drażniąco na ludzką skórę lub rany. Kontakt z fenoksyetanolem o stężeniu do 5% nie ma działania uczulającego na ludzką skórę.³¹

Rozszerzone badania bezpieczeństwa

Tolerancja produktu leczniczego Octeniderm, który zawiera oktenidynę dichlorowodorek w połączeniu z propanolem, została potwierdzona w dodatkowych badaniach:³²

• Ostra doustna toksyczność LD₅₀ dla szczurów wynosi 12,91 ml/kg mc. – produkt praktycznie nieszkodliwy
• Test drażliwości błon śluzowych oka przeprowadzony na królikach – produkt nie drażniący
• 24-godzinny test płatkowy u ludzi – brak reakcji skórnej
• Badanie wpływu produktu na przebieg procesu gojenia ran wykazało brak negatywnego oddziaływania

Ocena ryzyka środowiskowego

Przeprowadzone badania wykazały, że ryzyko dla środowiska jest akceptowalne w przypadku oktenidyny dichlorowodorku.^{33 34}

Podsumowanie badań przedklinicznych

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem oktenidyny dichlorowodorku w dawkach terapeutycznych.^{35 36}