Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Okskarbazepina

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne

W trakcie stosowania okskarbazepiny odnotowano występowanie reakcji nadwrażliwości typu I (natychmiastowych), obejmujących wysypkę, świąd skóry, pokrzywkę oraz obrzęk naczynioruchowy. Szczególnie niebezpieczne są przypadki anafilaksji oraz obrzęku naczynioruchowego z zajęciem krtani, głośni, warg i powiek, które mogą wystąpić zarówno po pierwszej, jak i po kolejnych dawkach leku.^{1 2}

Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje po leczeniu okskarbazepiną, należy natychmiast przerwać podawanie leku i wdrożyć alternatywne leczenie przeciwpadaczkowe.^{3 4}

Reakcje krzyżowe z karbamazepiną

Pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że u około 25-30% z nich mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje skórne) również na okskarbazepinę.^{5 6}

Warto podkreślić, że reakcje nadwrażliwości, w tym wielonarządowe reakcje nadwrażliwości, mogą wystąpić również u pacjentów bez wcześniejszej historii nadwrażliwości na karbamazepinę. Reakcje te mogą dotyczyć skóry, wątroby, krwi i układu limfatycznego lub innych narządów i mogą występować samodzielnie lub jako element reakcji układowej.^{7 8}

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o reakcji nadwrażliwości, stosowanie okskarbazepiny należy natychmiast przerwać.^{9 10}

Ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko po zastosowaniu okskarbazepiny zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella, TEN) oraz rumień wielopostaciowy. Reakcje te występowały zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów wynosiła około 19 dni.^{11 12}

Pacjenci, u których wystąpią ciężkie reakcje skórne, mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ stany te mogą stanowić zagrożenie dla życia i w bardzo rzadkich przypadkach mogą prowadzić do zgonu.^{13 14}

Opisano pojedyncze przypadki nawrotu ciężkich reakcji skórnych po ponownej próbie leczenia okskarbazepiną.^{15 16}

W przypadku wystąpienia reakcji skórnej pacjent powinien zostać pilnie zbadany przez lekarza, a leczenie okskarbazepiną należy natychmiast przerwać, chyba że wysypka jednoznacznie nie ma związku z lekiem. W razie przerwania leczenia należy rozważyć zastąpienie okskarbazepiny innym lekiem przeciwpadaczkowym, aby uniknąć wystąpienia napadów padaczkowych w wyniku odstawienia leku.^{17 18}

Nie należy ponownie stosować okskarbazepiny u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości.^{19 20}

Predyspozycje genetyczne do ciężkich reakcji skórnych

Allel HLA-B*1502

Wykazano, że u osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego obecność allelu HLA-B*1502 jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) podczas leczenia karbamazepiną.^{21 22}

Ze względu na podobieństwo struktury chemicznej okskarbazepiny do karbamazepiny, istnieje możliwość, że pacjenci z allelem HLA-B*1502 mogą być również narażeni na ryzyko rozwoju SJS/TEN podczas leczenia okskarbazepiną. Istnieją dane sugerujące taki związek dla okskarbazepiny.^{23 24}

Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego. Jeśli to możliwe, osoby te powinny być badane na obecność tego allelu przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub chemicznie pokrewną substancją czynną, taką jak okskarbazepina.^{25 26}

W przypadku stwierdzenia obecności allelu HLA-B*1502 u pacjentów pochodzących z wymienionych populacji, stosowanie okskarbazepiny można rozważyć jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.^{27 28}

Ze względu na rozpowszechnienie allelu HLA-B*1502 w innych populacjach azjatyckich (np. ponad 15% populacji filipińskiej i malajskiej), można rozważyć genetyczne badania przesiewowe w grupie ryzyka na obecność allelu HLA-B*1502.^{29 30}

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest nieznaczna w populacjach europejskich, afrykańskich, latynoskich oraz japońskiej i koreańskiej (<1%).^{31 32}

Allel HLA-A*3101

Istnieją doniesienia wskazujące na związek pomiędzy obecnością allelu HLA-A*3101 a zwiększonym ryzykiem wystąpienia indukowanych karbamazepiną skórnych działań niepożądanych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), wysypki polekowej z eozynofilią (DRESS) czy ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) oraz wysypki grudkowo-plamkowej u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego.^{33 34}

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie w zależności od grup etnicznych. Allel HLA-A*3101 występuje u 2-5% osób pochodzenia europejskiego oraz u około 10% osób pochodzenia japońskiego.^{35 36}

Obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych indukowanych karbamazepiną (głównie o mniejszym nasileniu) z 5,0% w ogólnej populacji do 26,0% u osób pochodzenia europejskiego, podczas gdy jego brak może zmniejszyć ryzyko z 5,0% do 3,8%.^{37 38}

W przypadku innych populacji, częstość występowania allelu HLA-A*3101 szacuje się na mniej niż 5% u większości mieszkańców Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej, z pewnymi wyjątkami (5-12%). Częstość powyżej 15% stwierdza się w niektórych grupach etnicznych w Ameryce Południowej, Ameryce Północnej oraz w południowych Indiach.^{39 40}

Częstość występowania alleli odpowiada odsetkowi chromosomów będących nośnikami danych alleli w populacji. Ponieważ u człowieka obecne są dwie kopie każdego chromosomu, ale nawet jedna kopia allelu HLA-B*1502 lub HLA-A*3101 wystarcza, aby zwiększyć ryzyko SJS/TEN, odsetek pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest prawie dwa razy większy niż częstość występowania allelu.^{41 42}

Brak wystarczających danych wspierających rekomendację dla wykonywania rutynowych badań przesiewowych na występowanie allelu HLA-A*3101 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub chemicznie pokrewnymi lekami.^{43 44}

W przypadku dodatnich wyników badania na występowanie allelu HLA-A*3101 u pacjentów pochodzenia europejskiego albo japońskiego, stosowanie karbamazepiny lub chemicznie pokrewnych leków można rozważyć, jeżeli korzyści przewyższają ryzyko.^{45 46}

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nie powinny nigdy zastępować odpowiedniej czujności klinicznej i właściwego prowadzenia pacjenta. U wielu azjatyckich pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502 leczonych okskarbazepiną nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN, podczas gdy zespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem na obecność HLA-B*1502 należących do dowolnej grupy etnicznej.^{47 48}

Podobnie jest w przypadku genu HLA-A*3101 w odniesieniu do ryzyka SJS, TEN, DRESS, AGEP lub wysypki grudkowo-plamistej. Nie badano roli innych czynników, takich jak dawka leku przeciwpadaczkowego, stosowanie się do zaleceń terapeutycznych, jednoczesne stosowanie innych leków, współistniejące choroby oraz stopień dokładności kontroli dermatologicznej, które mogą mieć udział w rozwoju tych ciężkich skórnych działań niepożądanych i ich powikłań.^{49 50}

Informacja dla fachowego personelu medycznego

W przypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502 zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-B*1502″ na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli wykryje się jeden lub dwa allele HLA-B*1502, a wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do wykrycia żadnego allelu HLA-B*1502.^{51 52}

Podobnie, w przypadku badań na obecność allelu HLA-A*3101, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-A*3101″ na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli dojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-A*3101, a wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do wykrycia żadnego allelu HLA-A*3101.^{53 54}

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Po zastosowaniu okskarbazepiny zgłaszano ryzyko nasilenia napadów padaczkowych. Ryzyko to jest szczególnie widoczne u dzieci, jednak może wystąpić również u dorosłych. W przypadku nasilenia się napadów padaczkowych należy odstawić okskarbazepinę.^{55 56}

Hiponatremia

U maksymalnie 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepiną obserwowano stężenia sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l. Hiponatremia jest zazwyczaj bezobjawowa i nie wymaga modyfikacji terapii.^{57 58}

Badania kliniczne wykazały, że stężenie sodu w surowicy powracało do normy po zmniejszeniu dawki okskarbazepiny, odstawieniu leku lub po zastosowaniu leczenia zachowawczego (np. ograniczeniu podaży płynów).^{59 60}

Monitorowanie stężenia sodu

U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu (np. z zespołem przypominającym zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny) lub u chorych leczonych jednocześnie lekami zmniejszającymi stężenie sodu (np. lekami moczopędnymi, desmopresyną) bądź niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ, np. indometacyną), przed rozpoczęciem terapii okskarbazepiną należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy.^{61 62}

Następnie stężenie sodu w surowicy należy kontrolować po około 2 tygodniach, a potem w odstępach miesięcznych przez pierwsze trzy miesiące leczenia, lub według potrzeb. Wymienione czynniki ryzyka odnoszą się szczególnie do osób w podeszłym wieku.^{63 64}

U pacjentów leczonych okskarbazepiną, w momencie wprowadzania leczenia lekami obniżającymi poziom sodu, należy również oznaczyć stężenie sodu w surowicy.^{65 66}

Jeśli w czasie terapii okskarbazepiną wystąpią objawy kliniczne mogące sugerować hiponatremię, należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu w surowicy. U innych pacjentów stężenie sodu w surowicy można oceniać w ramach rutynowych badań laboratoryjnych.^{67 68}

Monitorowanie pacjentów z zaburzeniami pracy serca

U wszystkich pacjentów z zaburzeniami pracy serca i wtórną niewydolnością serca należy regularnie kontrolować masę ciała w celu określenia stopnia retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub nasilenia się niewydolności serca, należy skontrolować stężenie sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi się hiponatremię, ważnym środkiem zaradczym jest ograniczenie spożycia wody.^{69 70}

Ze względu na to, że okskarbazepina może bardzo rzadko prowadzić do zaburzenia przewodzenia w sercu, osoby z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (takimi jak blok przedsionkowo-komorowy, arytmia) wymagają dokładnego monitorowania.^{71 72}

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny o niezbyt częstej częstości występowania. Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dziecka, zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas stosowania okskarbazepiny.^{73 74}

Czynność wątroby

Opisywano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby u pacjentów leczonych okskarbazepiną, z których większość miała łagodny przebieg. W razie podejrzenia zaburzeń czynności wątroby należy skontrolować jej parametry i rozważyć odstawienie okskarbazepiny.^{75 76}

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{77 78}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy zachować ostrożność podczas leczenia okskarbazepiną, zwłaszcza podczas ustalania dawki początkowej i zwiększania dawki. Należy rozważyć konieczność monitorowania poziomu MHD (aktywnego metabolitu okskarbazepiny) w osoczu.^{79 80}

Objawy hematologiczne

W okresie porejestracyjnym u chorych leczonych okskarbazepiną zgłaszano rzadkie przypadki agranulocytozy, anemii aplastycznej i pancytopenii. W przypadku pojawienia się cech istotnego zahamowania czynności szpiku kostnego należy rozważyć odstawienie leku.^{81 82}

Zachowania samobójcze

Donoszono o myślach i zachowaniach samobójczych u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych placebo badań prowadzonych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych.^{83 84}

Mechanizm leżący u podstaw tej zależności nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka pod wpływem okskarbazepiny. W związku z tym pacjentów należy obserwować pod kątem objawów świadczących o myślach i zachowaniach samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenie.^{85 86}

Należy również doradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia objawów świadczących o myślach i zachowaniach samobójczych skontaktowali się z lekarzem.^{87 88}

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować, że stosowanie okskarbazepiny jednocześnie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może być przyczyną nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej.^{89 90}

W związku z tym zaleca się stosowanie dodatkowych niehormonalnych metod antykoncepcji podczas leczenia okskarbazepiną.^{91 92}

Alkohol

Należy zachować ostrożność w przypadku spożywania alkoholu w czasie leczenia okskarbazepiną ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uspokajającego.^{93 94}

Odstawienie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę okskarbazepiny należy zmniejszać stopniowo, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych o nasilonej częstotliwości.^{95 96}

Monitorowanie stężenia leku w osoczu

Chociaż związek między dawkowaniem a stężeniem okskarbazepiny w osoczu oraz między stężeniem w osoczu a skutecznością kliniczną i tolerancją jest raczej wątpliwy, monitorowanie stężenia w osoczu może być przydatne w następujących sytuacjach:^{97 98}

• do oceny stosowania się pacjenta do zaleceń terapeutycznych
• w sytuacjach, gdy należy spodziewać się zmiany klirensu MHD, takich jak:
  • zmiany czynności nerek (patrz zaburzenia czynności nerek)
  • ciąża
  • jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe

^{99 100}