Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Okskarbazepina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania okskarbazepiny

Okskarbazepina, jako substancja o działaniu przeciwpadaczkowym, została szeroko przebadana pod kątem bezpieczeństwa stosowania w badaniach przedklinicznych. Dane uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i genotoksyczności okskarbazepiny oraz jej aktywnego farmakologicznie metabolitu – pochodnej monohydroksylowej (MHD) – nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka.¹²

Toksyczność przy podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zebrano dowody na nefrotoksyczne działanie okskarbazepiny, czego nie zaobserwowano w analogicznych badaniach u psów i myszy.³⁴ W przypadku produktu Oxepilax zaobserwowano natomiast działanie neurotoksyczne w badaniach na szczurach, które nie wystąpiło w badaniach na psach i myszach.⁵

Immunotoksyczność

Badania dotyczące immunostymulacji przeprowadzone na myszach wykazały, że monohydroksypochodna (MHD), a w mniejszym stopniu również sama okskarbazepina, mogą indukować opóźnioną reakcję nadwrażliwości.⁶⁷⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny okskarbazepiny oraz jej metabolitu MHD. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

• W jednym teście Amesa in vitro bez aktywacji metabolicznej okskarbazepina zwiększała częstość mutacji w jednym z pięciu badanych szczepów bakterii⁹¹⁰
• Okskarbazepina i MHD powodowały wzrost aberracji chromosomowych i/lub poliploidii w teście na komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro bez aktywacji metabolicznej¹¹¹²
• MHD wykazała ujemny wynik w teście Amesa¹³¹⁴
• Nie stwierdzono aktywności mutagennej ani klastogennej okskarbazepiny lub MHD w teście na komórkach V79 chomika chińskiego in vitro¹⁵¹⁶
• Zarówno okskarbazepina, jak i MHD nie powodowały działań klastogennych ani aneugenicznych (tworzenie mikrojąder) w teście na szpiku kostnym szczura in vivo¹⁷¹⁸

¹⁹²⁰

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzono liczne badania dotyczące wpływu okskarbazepiny na reprodukcję u zwierząt. W zakresie wpływu na płodność wykazano, że:

• Okskarbazepina w doustnej dawce do 150 mg/kg mc./dobę, dla której nie ma marginesu bezpieczeństwa, nie miała wpływu na płodność szczurów obu płci²¹²²
• Po zastosowaniu MHD w dawkach porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi, u samic zwierząt obserwowano zaburzenia cyklu rujowego, zmniejszenie liczby ciałek żółtych, implantacji i żywych zarodków²³²⁴²⁵

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu stwierdzono:

• Standardowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na gryzoniach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodków i płodów oraz/lub opóźnienie przed- i pourodzeniowego rozwoju potomstwa po podaniu dawek toksycznych dla matki²⁶²⁷
• Obserwowano zwiększenie liczby wad rozwojowych u płodów szczura w jednym z ośmiu badań dotyczących toksycznego działania leku na zarodek i płód, w których badano okskarbazepinę lub MHD. Wyniki te uzyskano stosując dawki toksyczne dla matki²⁸²⁹³⁰

Rakotwórczość

W badaniach karcynogenności u zwierząt poddanych działaniu okskarbazepiny zaobserwowano następujące zmiany nowotworowe:

• Nowotwory wątroby (u szczurów i myszy)³¹³²
• Nowotwory jąder u szczurów³³³⁴
• Nowotwory z komórek ziarnistych żeńskich narządów płciowych (u szczurów)³⁵³⁶

Mechanizmy powstawania poszczególnych typów nowotworów wyjaśniono następująco:

• Nowotwory wątroby – występowanie tych nowotworów miało najprawdopodobniej związek z indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych. U ludzi leczonych okskarbazepiną działanie indukcyjne jest słabe lub nieobecne, choć nie można go całkowicie wykluczyć³⁷³⁸
• Nowotwory jąder – mogły być indukowane przez zwiększone stężenie hormonu luteinizującego. U ludzi nie obserwowano takiego wzrostu stężenia, dlatego uważa się, że nowotwory tego typu nie mają znaczenia klinicznego dla ludzi³⁹⁴⁰
• Nowotwory z komórek ziarnistych żeńskich narządów płciowych – w badaniu karcynogenności MHD u szczurów stwierdzono zależne od dawki zwiększanie częstości występowania nowotworów z komórek ziarnistych w drogach płciowych (szyjka macicy i pochwa). Zmiany te występowały po narażeniu na lek porównywalnym z przewidywanym narażeniem klinicznym. Mechanizm rozwoju tych nowotworów nie został w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek ze zwiększonym stężeniem estradiolu właściwym dla szczurów. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi jest niejasne^41424344

Podsumowanie wyników badań przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują, że okskarbazepina i jej aktywny metabolit MHD wykazują niektóre potencjalne działania niepożądane w modelach zwierzęcych, jednak mechanizmy powstawania tych efektów są w dużej mierze specyficzne gatunkowo i mają ograniczone znaczenie kliniczne dla człowieka. Badania reprodukcyjne wykazały wpływ na rozwój zarodka i płodu, jednak głównie przy dawkach toksycznych dla matki. Choć zaobserwowano pewne zmiany nowotworowe w badaniach rakotwórczości, ich mechanizmy powstawania wskazują na niewielkie znaczenie dla ludzi stosujących okskarbazepinę w warunkach klinicznych.⁴⁵⁴⁶⁴⁷