Właściwości farmakokinetyczne
Oksaliplatyna

Właściwości farmakokinetyczne oksaliplatyny

Oksaliplatyna to związek platyny stosowany w chemioterapii, którego właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane w kontekście dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu. Poniższe dane farmakokinetyczne dotyczą platyny podlegającej ultrafiltracji, stanowiącej mieszaninę wszystkich rodzajów niezwiązanej, czynnej i nieaktywnej platyny po podaniu oksaliplatyny.¹

Parametry farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne prowadzono dla dwóch schematów podawania oksaliplatyny: dawki 85 mg/m² co 2 tygodnie oraz dawki 130 mg/m² co 3 tygodnie. Poniższa tabela przedstawia szczegółowe dane farmakokinetyczne dla obu schematów dawkowania.²

Należy zaznaczyć, że średnie wartości AUC0-48 i wartości Cmax określano w 3. cyklu (dla dawki 85 mg/m²) lub w cyklu 5. (dla dawki 130 mg/m²). Natomiast średnie wartości AUC, Vss i CL określano w 1. cyklu. Wartości Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL określano w analizie niekompartmentowej, a t1/2α, t1/2β, t1/2γ określano w analizie kompartmentowej (połączenie cykli 1-3).³

Wchłanianie i dystrybucja

Po zakończeniu infuzji trwającej 2 godziny, jedynie 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu układowym, natomiast pozostałe 85% szybko przenika do tkanek lub jest wydalane w moczu.⁴ Charakterystyczną cechą farmakokinetyką oksaliplatyny jest nieodwracalne wiązanie się z czerwonymi krwinkami i osoczem krwi, co powoduje, że okresy półtrwania w tych macierzach są bliskie naturalnemu okresowi przemiany krwinek czerwonych lub albumin surowicy krwi.⁵

Badania wykazały, że średnie okresy półtrwania w końcowej fazie eliminacji we krwi i w komórkach krwi wyniosły 771 godzin, z przedziałem od 589 do 1296 godzin.⁶

Ważną cechą farmakokinetyki oksaliplatyny jest brak akumulacji leku w ultrafiltracie osocza po podawaniu produktu w dawkach 85 mg/m² co 2 tygodnie lub 130 mg/m² co 3 tygodnie. Stan równowagi uzyskiwano w tej macierzy już po pierwszym cyklu podawania leku. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest ogólnie niska.⁷

Metabolizm

Biotransformacja oksaliplatyny zachodzi głównie na drodze spontanicznego rozkładu bez udziału enzymów. Nie stwierdzono dowodów na to, że układ cytochromu P450 uczestniczy w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanu (DACH).⁸

Oksaliplatyna podlega intensywnej biotransformacji w organizmie pacjenta – na zakończenie dwugodzinnej infuzji nie stwierdza się niezmienionej formy leku w ultrafiltracie osocza. W krążeniu układowym, w późniejszym czasie po podaniu leku, identyfikuje się szereg cytotoksycznych produktów biotransformacji, w tym:⁹

• monochloro-diaminocykloheksanowe pochodne platyny
• dichloro-diaminocykloheksanowe pochodne platyny
• diwodziano-diaminocykloheksanowe pochodne platyny
• liczne nieaktywne związki sprzężone

¹⁰

Eliminacja

Platyna pochodząca z oksaliplatyny jest wydalana głównie przez nerki. Klirens nerkowy jest szczególnie intensywny w pierwszych 48 godzinach po podaniu leku.¹¹ Po 5 dobach od podania leku około 54% całkowitej dawki można wykryć w moczu, natomiast jedynie mniej niż 3% jest wydalane z kałem.<sup data-drug="Oxaliplatinum Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po 5 dobach około 54% całkowitej dawki było wykrywane w moczu, a 12

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu zaburzeń czynności nerek na dystrybucję oksaliplatyny. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z różnym stopniem wydolności nerek: ^{80 mL/minutę, n=12), pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/minutę, n=13), pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/minutę, n=11) oraz pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w dawce 65 mg/m2 pc. (klirens kreatyniny 13}

• pacjenci z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min, n=12) – dawka 85 mg/m²
• pacjenci z łagodnym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min, n=13) – dawka 85 mg/m²
• pacjenci z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min, n=11) – dawka 85 mg/m²
• pacjenci z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=5) – dawka 65 mg/m²

^{80 mL/minutę, N=12), pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/minutę, N=13), pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/minutę, N=11) oraz pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w dawce 65 mg/m2 (klirens kreatyniny 14}

Mediana czasu ekspozycji na lek wyniosła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne z pierwszego cyklu uzyskano odpowiednio od 11, 13, 10 i 4 pacjentów.¹⁵

W badaniach tych zaobserwowano, że wraz ze zwiększeniem stopnia niewydolności nerek następuje:¹⁶

• wzrost wartości AUC i AUC/dawka w ultrafiltracie osocza
• spadek wartości klirensu całkowitego (CL)
• spadek klirensu nerkowego
• spadek objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vss)

¹⁷

Estymacje punktowe (90% przedział ufności) ocenionych średnich stosunków stanu nerek/prawidłowej czynności nerek dla wartości AUC/dawka wyniosły:¹⁸

• 1,36 (1,08; 1,71) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 2,34 (1,82; 3,01) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 4,81 (3,49; 6,64) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

¹⁹

Wydalanie oksaliplatyny jest istotnie powiązane z klirensem kreatyniny. Całkowity klirens platyny w ultrafiltracie i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosił:²⁰

• Dla klirensu (CL):
  • 0,74 (0,59; 0,92) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
  • 0,43 (0,33; 0,55) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
  • 0,21 (0,15; 0,29) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek
• Dla objętości dystrybucji (Vss):
  • 0,52 (0,41; 0,65) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
  • 0,73 (0,59; 0,91) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
  • 0,27 (0,20; 0,36) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

²¹

To przekłada się na zmniejszenie całkowitego klirensu platyny w ultrafiltracie osocza o:²²

• 26% u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 57% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 79% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

²³

Podobnie, klirens nerkowy platyny w ultrafiltracie osocza uległ redukcji o:²⁴

• 30% u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 65% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 84% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

²⁵

Wraz z pogorszeniem czynności nerek obserwowano również wydłużenie okresu półtrwania platyny w ultrafiltracie osocza, przy czym efekt ten był szczególnie wyraźny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.²⁶

Mimo względnie niewielkiej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek włączonych do badań, dane te są istotne dla tej grupy pacjentów i należy je uwzględniać przy przepisywaniu oksaliplatyny pacjentom z niewydolnością nerek.²⁷