Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Oksaliplatyna

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane ze stosowaniem oksaliplatyny – informacje ogólne

Oksaliplatyna powinna być stosowana wyłącznie w specjalistycznych oddziałach onkologicznych, pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa. Ze względu na profil bezpieczeństwa oraz potencjalne powikłania związane ze stosowaniem tej substancji, konieczne jest ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjenta oraz właściwe postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.^{1 2}

Neurotoksyczność – kluczowe powikłanie leczenia oksaliplatyną

Neurotoksyczność stanowi jedno z najistotniejszych powikłań związanych ze stosowaniem oksaliplatyny, które wymaga szczególnej uwagi klinicznej. Konieczne jest prowadzenie starannego monitorowania neurologicznego, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki o działaniu neurotoksycznym. Badanie neurologiczne powinno być przeprowadzane przed każdym podaniem leku oraz okresowo powtarzane w trakcie terapii.^{3 4}

Ostre objawy neurologiczne

U pacjentów, u których wystąpią ostre zaburzenia czucia w krtani i gardle podczas 2-godzinnej infuzji lub w ciągu kilku godzin po jej zakończeniu, kolejną infuzję oksaliplatyny należy wydłużyć do 6 godzin. Wydłużenie czasu infuzji pomaga zmniejszyć nasilenie ostrych objawów neurologicznych.^{5 6}

Neuropatia obwodowa i modyfikacje dawkowania

W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych, takich jak parestezje czy zaburzenia czucia, konieczne jest dostosowanie dawki oksaliplatyny w zależności od czasu trwania i nasilenia objawów według następującego schematu:⁷

• Jeśli objawy utrzymują się dłużej niż siedem dni i są uciążliwe, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² pc. (w leczeniu raka z przerzutami) lub do 75 mg/m² pc. (w leczeniu uzupełniającym).
• Jeśli parestezje bez zaburzenia czynnościowego utrzymują się do następnego cyklu chemioterapii, kolejną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² pc. (w leczeniu raka z przerzutami) lub do 75 mg/m² pc. (w leczeniu uzupełniającym).
• Jeśli parestezje z zaburzeniem czynnościowym utrzymują się do następnego cyklu chemioterapii, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać.
• Jeśli wymienione objawy ustępują po przerwaniu stosowania oksaliplatyny, można rozważyć wznowienie leczenia.

⁸

Pacjentów należy poinformować o możliwości utrzymywania się objawów obwodowej neuropatii czuciowej nawet po zakończeniu leczenia. Miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu lub parestezje, które mogą zaburzać czynności funkcjonalne pacjenta, mogą utrzymywać się nawet do 3 lat po zakończeniu stosowania oksaliplatyny w leczeniu uzupełniającym.^{9 10}

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

U pacjentów otrzymujących oksaliplatynę w chemioterapii skojarzonej zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu tylnej odwracalnej leukoencefalopatii (RPLS, znany również jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii – PRES). RPLS jest rzadkim, odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może objawiać się:¹¹

• napadami drgawkowymi
• nadciśnieniem tętniczym
• bólem głowy
• uczuciem splątania
• ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia
• innymi zaburzeniami neurologicznymi

¹²

Rozpoznanie RPLS należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, najlepiej za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI).^{13 14}

Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe i ich leczenie

Nudności, wymioty, biegunka i ich konsekwencje

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy, objawiające się nudnościami i wymiotami, wymaga profilaktycznego i/lub terapeutycznego podawania leków przeciwwymiotnych.^{15 16}

Ciężka biegunka lub wymioty, szczególnie gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, mogą być przyczyną poważnych powikłań, takich jak:¹⁷

• odwodnienie
• porażenna niedrożność jelit
• inny rodzaj niedrożności jelit
• hipokaliemia
• kwasica metaboliczna
• zaburzenia czynności nerek

¹⁸

Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano przypadki niedokrwienia jelit, w tym zakończone zgonem. Jeśli wystąpi niedokrwienie jelit, należy przerwać podawanie oksaliplatyny i wdrożyć odpowiednie leczenie.^{19 20}

Zapalenie błon śluzowych i jamy ustnej

W przypadku wystąpienia zapalenia błon śluzowych i/lub zapalenia jamy ustnej, z neutropenią lub bez, należy opóźnić podanie kolejnego cyklu leczenia do częściowego ustąpienia objawów zapalenia błon śluzowych i/lub zapalenia jamy ustnej do stopnia 1 lub mniejszego i/lub do czasu, gdy liczba neutrofilów wyniesie ≥ 1,5 x 10⁹/L.^{21 22}

Wrzody żołądkowo-jelitowe i ich powikłania

Leczenie oksaliplatyną może powodować wrzody żołądkowo-jelitowe i potencjalne powikłania, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego i perforacja, które mogą prowadzić do zgonu. W przypadku wrzodów żołądkowo-jelitowych należy przerwać leczenie oksaliplatyną i podjąć odpowiednie działania.^{23 24}

Edukacja pacjenta dotycząca objawów żołądkowo-jelitowych

Pacjenci muszą być odpowiednio poinformowani o ryzyku wystąpienia biegunki i/lub wymiotów, zapalenia błon śluzowych i/lub zapalenia jamy ustnej oraz neutropenii po podaniu oksaliplatyny i 5-fluorouracylu, aby mogli pilnie skontaktować się z lekarzem prowadzącym w celu podjęcia odpowiedniego leczenia.^{25 26}

Toksyczność hematologiczna i modyfikacje dawkowania

Monitorowanie parametrów krwi

Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem chemioterapii należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem. Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna (liczba neutrofilów < 1,5 x 10⁹/L lub liczba płytek < 50 x 10⁹/L), następny cykl chemioterapii należy opóźnić do czasu powrotu parametrów hematologicznych do odpowiednich wartości.<sup data-drug="Oxaliplatin Eugia" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna (liczba neutrofilów < 1,5 x 109/L lub liczba płytek 27 <sup data-drug="Oxaliplatin Kalceks" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna (liczba neutrofilów < 1,5 x 109/L lub liczba płytek 28

Skutki zahamowania czynności szpiku kostnego mogą być nasilone w przypadku stosowania skojarzonej chemioterapii. Pacjenci z ciężką i utrzymującą się mielosupresją są narażeni na duże ryzyko wystąpienia powikłań związanych z zakażeniem.^{29 30}

Powikłania infekcyjne

U pacjentów leczonych oksaliplatyną odnotowano posocznicę, posocznicę z neutropenią i wstrząs septyczny, włącznie z przypadkami zakończonymi zgonem. W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych zdarzeń, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać.^{31 32}

Dostosowanie dawki przy toksyczności hematologicznej i żołądkowo-jelitowej

W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4., neutropenii stopnia 3. do 4. (liczba neutrofilów < 1,0 x 10⁹/L), gorączki neutropenicznej (gorączka nieznanego pochodzenia bez klinicznie lub mikrobiologicznie potwierdzonego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili < 1,0 x 10⁹/L, temperaturą > 38,3°C lub temperaturą > 38°C utrzymującą się przez ponad jedną godzinę), lub małopłytkowości stopnia 3. do 4. (liczba płytek krwi < 50 x 10⁹/L), należy zmniejszyć dawkę oksaliplatyny:<sup data-drug="Oxaliplatin Eugia" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4., neutropenii stopnia 3. do 4. (liczba neutrofilów < 1 x 109/L) gorączka neutropeniczna (gorączka nieznanego pochodzenia bez klinicznie lub mikrobiologicznie potwierdzonego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili 38,3°C lub temperaturą > 38°C utrzymującą się przez ponad jedną godzinę), lub małopłytkowości stopnia 3. do 4. (liczba płytek krwi 33

• z 85 do 65 mg/m² pc. w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami, lub
• do 75 mg/m² pc. w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy

³⁴

Dodatkowo należy odpowiednio zmniejszyć dawkę 5-fluorouracylu.^{35 36}

Inne poważne powikłania hematologiczne

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest zagrażającym życiu działaniem niepożądanym (częstość nieznana). Oksaliplatynę należy odstawić po wystąpieniu pierwszych objawów niedokrwistości hemolitycznej typu mikroangiopatii, takich jak:^{37 38}

• szybko spadające stężenie hemoglobiny z towarzyszącą małopłytkowością
• zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy
• zwiększenie stężenia azotu mocznikowego lub LDH we krwi

³⁹

Niewydolność nerek może być nieodwracalna po przerwaniu leczenia i może być konieczna dializa.^{40 41}

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)

Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), w tym zakończone zgonem. W przypadku wystąpienia DIC należy przerwać podawanie oksaliplatyny i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stanami związanymi z występowaniem DIC, takimi jak infekcje, posocznica itp.^{42 43}

Inne istotne zagrożenia i środki ostrożności

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu Torsade de Pointes, które mogą prowadzić do zgonu. Należy regularnie kontrolować długość odstępu QT przed i po podaniu oksaliplatyny.^{44 45}

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów:⁴⁶

• z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub ze skłonnością do takiego wydłużenia
• przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT
• z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia

⁴⁷

W razie stwierdzenia wydłużenia odstępu QT, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać.^{48 49}

Rabdomioliza

U pacjentów leczonych oksaliplatyną zgłaszano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone zgonem. W przypadku bólu mięśni i obrzęku z jednoczesnym osłabieniem, gorączką lub przyciemnieniem moczu, leczenie oksaliplatyną należy przerwać. Jeśli zostanie potwierdzona rabdomioliza, należy podjąć odpowiednie działania.^{50 51}

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i produktów leczniczych związanych z wystąpieniem rabdomiolizy.^{52 53}

Wpływ na układ oddechowy

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionych objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel bez wydzieliny, duszność, trzeszczenia lub nacieki w płucach w badaniu radiologicznym, należy przerwać podawanie oksaliplatyny do czasu przeprowadzenia dalszych badań płuc, które wykluczą obecność choroby śródmiąższowej płuc.^{54 55}

Reakcje nadwrażliwości

Pacjentów, u których wywiad wskazuje na reakcję alergiczną na związki platyny, należy szczególnie obserwować. W przypadku wystąpienia objawów anafilaksji, należy natychmiast przerwać infuzję i zastosować odpowiednie leczenie objawowe.^{56 57}

Ponowne podanie oksaliplatyny takim pacjentom jest przeciwwskazane. Krzyżowe reakcje nadwrażliwości, w tym zakończone zgonem, zgłaszano przy stosowaniu wszystkich związków platyny.^{58 59}

Wynaczynienie

W przypadku wynaczynienia oksaliplatyny należy natychmiast przerwać wykonywanie wlewu i rozpocząć zazwyczaj stosowane miejscowe leczenie objawowe.^{60 61}

Zaburzenia czynności nerek

Pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych, a dawkę należy dostosować w zależności od objawów toksyczności.^{62 63}

Działanie immunosupresyjne i szczepienia

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością przez produkty chemioterapeutyczne może spowodować ciężkie lub śmiertelne zakażenia. Nie należy podawać żywych szczepionek pacjentom otrzymującym oksaliplatynę.^{64 65}

Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być osłabiona.^{66 67}

Ciąża i płodność

Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne oksaliplatyny, zaleca się:^{68 69}

• aby mężczyźni leczeni oksaliplatyną nie planowali mieć dzieci podczas leczenia i przez 6 miesięcy (do 12 miesięcy) po jego zakończeniu
• aby mężczyźni rozważyli możliwość zasięgnięcia porady dotyczącej przechowywania nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ oksaliplatyna może wpływać na płodność w sposób nieodwracalny
• aby kobiety nie zachodziły w ciążę podczas leczenia oksaliplatyną i stosowały skuteczną metodę antykoncepcji

^{70 71}

Wpływ na wątrobę

W razie nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby lub nadciśnienia wrotnego, które ewidentnie nie jest zależne od przerzutów w wątrobie, należy rozważyć bardzo rzadko występujące zaburzenia naczyń wątrobowych wywołane produktem leczniczym.^{72 73}

Podanie dootrzewnowe

W przypadku podania oksaliplatyny dootrzewnowo (niezarejestrowana droga podania) może wystąpić krwawienie do jamy otrzewnej.^{74 75}