Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oksaliplatyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania oksaliplatyny

Badania niekliniczne dotyczące oksaliplatyny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy i/lub małpy), którym podawano substancję w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych. W badaniach tych szczegółowo oceniano wpływ oksaliplatyny na następujące narządy i układy: szpik kostny, przewód pokarmowy, nerki, jądra, układ nerwowy oraz serce.¹

Toksyczność narządowa

Obserwowane u zwierząt działanie toksyczne na wyżej wymienione narządy jest zgodne z danymi dotyczącymi innych produktów leczniczych zawierających platynę oraz uszkadzających DNA, cytotoksycznych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu nowotworów u ludzi. Wyjątek stanowi działanie kardiotoksyczne, które nie jest typowe dla innych związków platyny.²

Kardiotoksyczność

Działanie kardiotoksyczne oksaliplatyny zaobserwowano wyłącznie u psów i dotyczyło zaburzeń elektrofizjologicznych, które prowadziły do zgonu zwierząt w mechanizmie migotania komór. Kardiotoksyczność jest uważana za swoistą gatunkowo z dwóch powodów: po pierwsze, zaobserwowana została jedynie u psów, a po drugie, dawki produktu leczniczego wywołujące śmiertelną kardiotoksyczność u psów (150 mg/m² powierzchni ciała) były dobrze tolerowane przez ludzi.^{3 4}

Neurotoksyczność

Badania niekliniczne przeprowadzone z wykorzystaniem modelu neuronów czuciowych u szczurów wykazały, że ostre objawy zaburzeń czucia podczas podawania oksaliplatyny mogą obejmować interakcje z kanałami sodowymi zależnymi od potencjału błonowego. Interakcje te mogą być mechanizmem odpowiedzialnym za charakterystyczne dla oksaliplatyny ostre objawy neurotoksyczne.^{5 6}

Genotoksyczność i rakotwórczość

W testach przeprowadzonych na komórkach ssaków udowodniono, że oksaliplatyna wykazuje zarówno działanie mutagenne, jak i klastogenne. Mutageność oznacza zdolność do wywoływania mutacji genetycznych, natomiast klastogenność to zdolność do powodowania uszkodzeń struktury chromosomów.⁷

Na podstawie wyników badań nieklinicznych uważa się, że oksaliplatyna prawdopodobnie ma również działanie rakotwórcze, choć badania oceniające działanie rakotwórcze nie zostały dotychczas przeprowadzone.^{8 9}

Wpływ na rozród

W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono toksyczne działanie oksaliplatyny na zarodek i płód. Wykazano, że oksaliplatyna może negatywnie wpływać na rozwój embrionalny, powodując uszkodzenia i zaburzenia rozwojowe, co jest typowym działaniem leków cytotoksycznych uszkadzających DNA.^{10 11}

Profil bezpieczeństwa w badaniach nieklinicznych

Dane z badań nieklinicznych wskazują, że oksaliplatyna wywiera wielonarządowe działanie toksyczne zgodne z profilem innych leków cytotoksycznych zawierających platynę. Szczególny profil kardiotoksyczności obserwowany wyłącznie u psów nie ma znaczenia klinicznego przy dawkach stosowanych u ludzi. Potencjalne działanie neurotoksyczne jest związane z interakcją z kanałami sodowymi zależnymi od potencjału błonowego, co może tłumaczyć ostre objawy neuropatyczne obserwowane w praktyce klinicznej. Działanie genotoksyczne i potencjalnie rakotwórcze oksaliplatyny, podobnie jak toksyczność reprodukcyjna, są typowe dla leków cytotoksycznych uszkadzających DNA.¹²

¹³