Właściwości farmakodynamiczne
Oksaliplatyna

Mechanizm działania oksaliplatyny

Oksaliplatyna jest substancją czynną o działaniu przeciwnowotworowym, należącą do nowej grupy leków pochodnych platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem („DACH”) oraz grupą szczawianową. Pod względem chemicznym oksaliplatyna występuje jako pojedynczy enancjomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cykloheksano-1,2-diamino-kN, kN’][etanedioato(2-)-kO1, kO2] platyny.¹²

Badania nad mechanizmem działania oksaliplatyny, choć nie jest on jeszcze w pełni wyjaśniony, wykazały, że pochodne uwodnione powstające w następstwie biotransformacji oksaliplatyny wchodzą w interakcje z DNA. W wyniku tych reakcji tworzą się wewnątrz- i międzyłańcuchowe połączenia krzyżowe, które powodują przerwanie syntezy DNA, co w efekcie prowadzi do działania cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.³⁴

Aktywność przeciwnowotworowa w badaniach przedklinicznych

Oksaliplatyna wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego w warunkach in vitro oraz działa przeciwnowotworowo w warunkach in vivo w różnych układach modelowych guzów, w tym w szczególności w modelach raka okrężnicy i odbytnicy u człowieka. Istotnym aspektem farmakodynamicznym oksaliplatyny jest jej skuteczność zarówno in vitro, jak i in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę.⁵⁶

W badaniach eksperymentalnych wykazano, że oksaliplatyna wykazuje synergistyczne działanie cytotoksyczne w skojarzeniu z 5-fluorouracylem zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Ten synergizm działania jest szczególnie istotny w kontekście klinicznego stosowania leku w schematach skojarzonej chemioterapii.⁷⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie przerzutowego raka jelita grubego

Skuteczność kliniczna oksaliplatyny została oceniona w trzech kluczowych badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, u których stosowano oksaliplatynę w dawce 85 mg/m² co dwa tygodnie, w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5-FU/FA):⁹¹⁰

• W leczeniu pierwszego rzutu, w dwuramiennym, porównawczym randomizowanym badaniu III fazy numer EFC2962 z udziałem 420 pacjentów otrzymujących albo jedynie 5-FU/FA (LV5FU2, n=210), albo oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=210).
• W trójramiennym badaniu III fazy numer EFC4584 z udziałem 821 pacjentów, u których nie było odpowiedzi na wcześniejsze leczenie irynotekanem (CPT-11) w skojarzeniu z 5-FU/FA, podawano albo jedynie 5-FU/FA (LV5FU2, n=275), oksaliplatynę w monoterapii (n=275) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=271).
• W badaniu II fazy numer EFC2964, bez grupy kontrolnej, pacjentom, u których nie było odpowiedzi na leczenie jedynie 5-FU/FA, podawano oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=57).

¹¹

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych (EFC2962 w leczeniu pierwszego rzutu oraz EFC4584 z udziałem wcześniej leczonych pacjentów) wykazano znacznie wyższy wskaźnik odpowiedzi i wydłużony okres przeżycia bez progresji (PFS)/wydłużony czas do wystąpienia progresji (TTP) w porównaniu do leczenia jedynie 5-FU/FA. W badaniu EFC4584 z udziałem pacjentów, u których nie było odpowiedzi na wcześniejszą terapię lekami przeciwnowotworowymi, nie uzyskano statystycznie znamiennej różnicy w medianie ogólnego przeżycia (OS) pomiędzy grupą otrzymującą oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA a grupą otrzymującą tylko 5-FU/FA.¹²¹³

Wyniki badań – wskaźniki odpowiedzi

^14
15

Jakość życia w badaniach klinicznych

U pacjentów, u których wcześniej stosowano inne leczenie przeciwnowotworowe (EFC4584), z objawami na początku leczenia, odnotowywano znamiennie wyższy odsetek pacjentów, u których wystąpiła znacząca poprawa dotycząca objawów związanych z chorobą po zastosowaniu leczenia oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU/FA w porównaniu z pacjentami, którym podawano jedynie 5-FU/FA (27,7% w porównaniu do 14,6%, p=0,0033).¹⁶¹⁷

Wśród pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni (EFC2962), nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy dwoma grupami biorąc pod uwagę kryteria oceny jakości życia. Niemniej jednak, wskaźniki jakości życia w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia i bólu były na ogół lepsze w grupie kontrolnej, natomiast gorsze w odniesieniu do nudności i wymiotów w grupie otrzymującej oksaliplatynę.¹⁸¹⁹

Leczenie uzupełniające raka okrężnicy

W leczeniu uzupełniającym przeprowadzono porównawcze badanie MOSAIC III fazy (EFC3313), w którym randomizowano 2246 pacjentów (899 w stadium II/Duke B2 i 1347 pacjentów w stadium III/Duke C) po całkowitej resekcji guza okrężnicy leczonych albo 5-FU/FA (LV5FU2, n=1123, B2/C=448/675) lub oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1123, B2/C=451/672).²⁰²¹

Wyniki leczenia uzupełniającego

Mediana okresu obserwacji w badaniu MOSAIC wynosiła 44,2 miesiące (wszyscy pacjenci podlegali obserwacji przez co najmniej 3 lata). Badanie wykazało ogólną znamienną korzyść w zakresie przeżycia 3-letniego bez objawów choroby w grupie pacjentów przyjmujących oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4) w porównaniu do stosowania jedynie 5-FU/FA (LV5FU2).²²²³

^24
25

Przeżycie całkowite w leczeniu uzupełniającym

W czasie analizy przeżycia 3-letniego bez objawów choroby, co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym MOSAIC, stwierdzono, że 85,1% pacjentów pozostawało przy życiu w grupie pacjentów leczonych schematem FOLFOX4 w porównaniu do 83,8% w grupie LV5FU2. Oznacza to ogólne zmniejszenie ryzyka zgonu o 10% na korzyść schematu FOLFOX4. Różnica nie była jednak znamienna statystycznie (współczynnik ryzyka = 0,90).²⁶²⁷

Wskaźniki w grupach przyjmujących schematy FOLFOX4 oraz LV5FU2 wyniosły odpowiednio: 92,2% w porównaniu z 92,4% w podgrupie w stadium II (Duke B2) (współczynnik ryzyka = 1,01) oraz 80,4% w porównaniu z 78,1% w podgrupie w stadium III (Duke C) (współczynnik ryzyka = 0,87).²⁸²⁹

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Oksaliplatyna w monoterapii została oceniona w populacji dzieci i młodzieży w 2 badaniach I fazy (69 pacjentów) i 2 badaniach II fazy (166 pacjentów). Badaniu poddano łącznie 235 pacjentów z guzem litym (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat). Skuteczność oksaliplatyny w populacji dzieci i młodzieży nie została ustalona. Oba badania II fazy zostały wstrzymane z powodu braku reakcji guza na leczenie.³⁰³¹