Właściwości farmakokinetyczne
Nimodypina

Właściwości farmakokinetyczne nimodypiny

Nimodypina jest blokerem kanałów wapniowych o specyficznych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jej zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem jej wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i eliminacji z organizmu.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym nimodypina praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Substancja czynna oraz jej wczesne metabolity są wykrywalne w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) mieści się w zakresie 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (tmax).²

Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym prowadzi do osiągnięcia średniego stężenia w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. Cmax oraz AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg), co wskazuje na liniową farmakokinetykę nimodypiny w tym zakresie dawkowania.³

W przypadku ciągłych wlewów dożylnych z prędkością 0,03 mg/kg/godzinę średnie stężenia nimodypiny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągają poziom 17,6-26,6 ng/ml. Po dożylnym wstrzyknięciu bolusa stężenie nimodypiny w osoczu zmniejsza się dwufazowo z okresem półtrwania wynoszącym odpowiednio 5-10 minut dla fazy dystrybucji i około 60 minut dla fazy eliminacji.⁴

Biodostępność

Ze względu na intensywny metabolizm pierwszego przejścia, który obejmuje 85-95% podanej dawki, całkowita biodostępność nimodypiny po podaniu doustnym jest niska i wynosi zaledwie 5-15%. Jest to istotny czynnik wpływający na ustalanie dawkowania tego leku w praktyce klinicznej.^{5 6}

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (VSS) nimodypiny obliczona w oparciu o model dwuprzedziałowy wynosi 0,9-1,6 l/kg masy ciała, co świadczy o znacznej dystrybucji leku w tkankach. Całkowity klirens ogólnoustrojowy mieści się w zakresie 0,6-1,9 l/godzinę/kg.⁷

Wiązanie z białkami osocza jest bardzo wysokie i wynosi 97-99%, co oznacza, że tylko niewielka frakcja nimodypiny krąży we krwi w postaci wolnej, niezwiązanej.^{8 9}

Przenikanie przez barierę łożyskową zostało potwierdzone w badaniach na zwierzętach, gdzie nimodypina znakowana radioaktywnym węglem ¹⁴C przechodziła przez barierę łożyskową. Istnieje prawdopodobieństwo, że podobne zjawisko występuje u ludzi, chociaż brakuje bezpośrednich dowodów eksperymentalnych w tym zakresie.^{10 11}

Przenikanie do mleka udokumentowano zarówno u zwierząt, jak i ludzi. Na szczurach wykazano, że nimodypina i/lub jej metabolity pojawiają się w mleku w znacznie większym stężeniu niż w osoczu matki. Pomiary stężeń leku w mleku kobiecym wykazały, że są one ilościowo podobne do odpowiadających im stężeń w osoczu matki.^{12 13}

Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) jest istotne z punktu widzenia zastosowań klinicznych nimodypiny w neurologicznych wskazaniach. Po podaniu zarówno doustnym, jak i dożylnym, nimodypinę można wykryć w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniach odpowiadających około 0,5% stężeń mierzonych w osoczu. Stężenie to odpowiada w przybliżeniu stężeniu wolnej, niezwiązanej z białkami frakcji leku w osoczu.^{14 15}

Biotransformacja

Nimodypina podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie, gdzie jest metabolizowana głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, a dokładniej przez izoenzym 3A4. Główne szlaki metaboliczne obejmują:^{16 17}

• Odwodornienie pierścienia dihydropirydynowego
• Oksydacyjną O-demetylację
• Utleniające rozszczepienie wiązania estrowego
• Hydroksylację grup metylowych w pozycjach 2- i 6-
• Sprzęganie z kwasem glukuronowym jako reakcję końcową

^{18 19}

Trzy główne metabolity nimodypiny występujące w osoczu nie wykazują żadnej aktywności farmakologicznej lub ich aktywność jest nieistotna z terapeutycznego punktu widzenia. Dotychczas nie stwierdzono wpływu nimodypiny na enzymy wątrobowe w sensie ich indukcji czy hamowania.^{20 21}

Eliminacja

Metabolity nimodypiny są wydalane z organizmu człowieka głównie przez nerki (około 50% dawki) oraz z żółcią (około 30% dawki). Kinetyka eliminacji nimodypiny ma charakter liniowy, co oznacza, że szybkość usuwania leku z organizmu jest proporcjonalna do jego stężenia w osoczu.^{22 23}

Okres półtrwania nimodypiny w fazie eliminacji jest stosunkowo krótki i wynosi od 1,1 do 1,7 godziny. Należy jednak zauważyć, że istnieje też końcowy okres półtrwania wynoszący 5-10 godzin, który nie ma jednak istotnego znaczenia dla ustalania zalecanego schematu dawkowania leku.^{24 25}

Porównanie drogi doustnej i dożylnej

Krzywe stężeń nimodypiny w osoczu różnią się znacząco w zależności od drogi podania. Po podaniu doustnym dawki 30 mg w postaci tabletki, a następnie wlewu dożylnego w dawce 0,015 mg/kg mc. przez godzinę, obserwuje się odmienne profile farmakokinetyczne, co jest istotne z punktu widzenia terapii.²⁶

Szczególne grupy pacjentów

Parametry farmakokinetyczne nimodypiny mogą wykazywać różnice w zależności od wieku pacjentów, co ma odzwierciedlenie w osiąganych stężeniach w osoczu. U osób starszych maksymalne stężenia w surowicy po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych mogą osiągać wyższe wartości w porównaniu do osób młodszych, co należy uwzględnić w planowaniu terapii.²⁷