Działania niepożądane
Mirtazapina

Działania niepożądane mirtazapiny – wprowadzenie

Mirtazapina to lek przeciwdepresyjny, którego stosowanie może wiązać się z występowaniem szeregu działań niepożądanych. Należy pamiętać, że u pacjentów z depresją występuje wiele objawów związanych z samą chorobą, co może utrudniać ocenę, które objawy są wynikiem samej choroby, a które są spowodowane leczeniem mirtazapiną. Odpowiednia znajomość profilu bezpieczeństwa leku jest kluczowa dla skutecznego i bezpiecznego prowadzenia terapii przeciwdepresyjnej.¹²

Profil bezpieczeństwa mirtazapiny

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące u ponad 5% pacjentów przyjmujących mirtazapinę w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, to: senność, uspokojenie, suchość w jamie ustnej, zwiększenie masy ciała, wzrost apetytu, zawroty głowy i zmęczenie. Ta charakterystyka działań niepożądanych jest spójna we wszystkich preparatach zawierających mirtazapinę.³⁴

Szczególnie istotnym aspektem bezpieczeństwa mirtazapiny jest ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych reakcji skórnych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielenia się naskórka (TEN), reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowego zapalenia skóry oraz rumienia wielopostaciowego. Reakcje te mogą zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do zgonu.⁵⁶

Metodologia oceny działań niepożądanych

Dane dotyczące bezpieczeństwa mirtazapiny pochodzą z metaanalizy 20 randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 1501 pacjentów (134 osobolat) otrzymujących mirtazapinę w dawkach do 60 mg oraz 850 pacjentów (79 osobolat) przyjmujących placebo. Planowany czas leczenia w tych badaniach wynosił do 12 tygodni. W celu zachowania porównywalności z placebo, fazy przedłużenia badań zostały wykluczone z analizy.⁷⁸

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych mirtazapiny

Poniższa tabela prezentuje skategoryzowaną częstość występowania działań niepożądanych, które w badaniach klinicznych występowały statystycznie istotnie częściej podczas leczenia mirtazapiną niż placebo, uzupełnione o działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie określono na podstawie częstości ich raportowania w badaniach klinicznych, a w przypadku działań nieobserwowanych w randomizowanych badaniach, została ona sklasyfikowana jako „nieznana”.⁹¹⁰

Szczegółowy opis niebezpiecznych działań niepożądanych

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR)

Wśród najpoważniejszych działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem mirtazapiny znajdują się ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do zgonu. Do tej grupy należą:¹¹¹²

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) – ciężka reakcja skórna charakteryzująca się występowaniem pęcherzy i nadżerek na skórze i błonach śluzowych
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) – najcięższa postać reakcji skórnej, gdzie dochodzi do rozległego złuszczania się naskórka
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) – zespół obejmujący wysypkę, gorączkę, powiększenie węzłów chłonnych i eozynofilię
• Pęcherzowe zapalenie skóry – schorzenie charakteryzujące się powstawaniem pęcherzy na skórze
• Rumień wielopostaciowy – reakcja skórna objawiająca się typowymi zmianami tarczowatymi

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących ciężką reakcję skórną, należy natychmiast przerwać leczenie mirtazapiną i udzielić pacjentowi odpowiedniej pomocy medycznej.¹³

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie mirtazapiny wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaburzeń hematologicznych, w tym depresji szpiku kostnego manifestującej się jako:¹⁴¹⁵

• Granulocytopenia – zmniejszenie liczby granulocytów we krwi
• Agranulocytoza – drastyczne zmniejszenie liczby granulocytów, zwiększające ryzyko infekcji
• Niedokrwistość aplastyczna – zahamowanie funkcji krwiotwórczej szpiku kostnego
• Małopłytkowość – zmniejszenie liczby płytek krwi
• Eozynofilia – zwiększenie liczby eozynofili we krwi

Zaburzenia te mogą manifestować się objawami takimi jak: nawracające zakażenia z gorączką, bólem gardła, owrzodzeniami jamy ustnej lub innymi objawami infekcji, krwawienia lub siniaczenie bez wyraźnej przyczyny. Konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi u pacjentów przyjmujących mirtazapinę, szczególnie w przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia hematologiczne.¹⁶

Zaburzenia psychiczne i behawioralne

Mirtazapina może wywoływać szereg zaburzeń psychicznych i behawioralnych, w tym:¹⁷¹⁸

• Nienormalne sny i koszmary senne – częste działania niepożądane mogące pogarszać jakość snu
• Dezorientacja – zaburzenia orientacji, które mogą być szczególnie niebezpieczne u osób starszych
• Lęk i bezsenność – mogą być zarówno objawami depresji jak i działaniami niepożądanymi mirtazapiny
• Mania lub pobudzenie – mogą wskazywać na wystąpienie epizodu maniakalnego, szczególnie u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową
• Omamy – zaburzenia percepcji wymagające natychmiastowej interwencji
• Niepokój psychoruchowy – w tym akatyzja (subiektywne uczucie niepokoju i przymus ruchu) i hiperkineza
• Zachowania agresywne – mogą stanowić zagrożenie dla pacjenta i otoczenia
• Myśli i zachowania samobójcze – zgłaszano przypadki występujące podczas leczenia mirtazapiną lub krótko po jego zakończeniu
• Somnambulizm (lunatyzm) – chodzenie lub wykonywanie innych złożonych czynności podczas snu

Szczególnie istotne jest monitorowanie pacjentów, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia oraz w trakcie modyfikacji dawki, pod kątem pogorszenia stanu psychicznego i tendencji samobójczych.¹⁹²⁰

Zaburzenia neurologiczne

Wśród neurologicznych działań niepożądanych mirtazapiny wyróżniamy:²¹²²

• Senność i uspokojenie – najczęstsze działania niepożądane, występujące bardzo często, mogące upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn
• Ból głowy i zawroty głowy – częste objawy mogące być szczególnie uciążliwe w codziennym funkcjonowaniu
• Letarg – stan obniżonej aktywności i energii
• Drżenie – mimowolne, rytmiczne skurcze mięśni
• Amnezja – zaburzenia pamięci, które mogą być niepokojące dla pacjenta
• Parestezje – nieprawidłowe odczucia, jak mrowienie, drętwienie czy pieczenie
• Zespół niespokojnych nóg – zaburzenie charakteryzujące się przymusem poruszania nogami
• Omdlenia – krótkotrwała utrata przytomności
• Mioklonie – mimowolne skurcze mięśni
• Drgawki (napady padaczki) – mogą wystąpić szczególnie u pacjentów z wywiadem padaczkowym
• Zespół serotoninowy – potencjalnie zagrażający życiu zespół objawów wynikający z nadmiernej aktywności serotoninergicznej
• Parestezje jamy ustnej – nieprawidłowe odczucia w obszarze jamy ustnej
• Dyzartria – zaburzenia mowy

Należy zauważyć, że zmniejszenie dawki zwykle nie prowadzi do zmniejszenia senności/uspokojenia, ale może zagrozić skuteczności działania przeciwdepresyjnego.²³²⁴

Zaburzenia żywienia i metabolizmu

Do typowych metabolicznych działań niepożądanych mirtazapiny należą:²⁵²⁶

• Zwiększenie masy ciała – częste działanie niepożądane, które może być znaczące klinicznie i prowadzić do problemów metabolicznych
• Zwiększenie apetytu – częściowo odpowiedzialne za przyrost masy ciała, może być szczególnie problematyczne dla pacjentów z zaburzeniami odżywiania
• Hiponatremia – obniżenie stężenia sodu w surowicy, które może prowadzić do objawów neurologicznych, szczególnie u osób starszych

Warto zaznaczyć, że przyrost masy ciała i zwiększenie apetytu są jednymi z najczęstszych przyczyn odstawiania mirtazapiny przez pacjentów, pomimo dobrych efektów przeciwdepresyjnych.²⁷

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Mirtazapina może powodować liczne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego:²⁸²⁹

• Suchość w jamie ustnej – bardzo częste działanie niepożądane, które może prowadzić do dyskomfortu, problemów z połykaniem i zwiększonego ryzyka próchnicy
• Nudności, biegunka, wymioty – częste dolegliwości mogące prowadzić do zaburzeń wodno-elektrolitowych
• Zaparcia – szczególnie uciążliwe u osób starszych i mogące prowadzić do poważnych powikłań
• Niedoczulica jamy ustnej – zmniejszone czucie w jamie ustnej
• Zapalenie trzustki – rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu powikłanie
• Obrzęk jamy ustnej – może utrudniać mowę i połykanie
• Zwiększone wydzielanie śliny – paradoksalnie może występować mimo suchości w ustach

Suchość w jamie ustnej jest jednym z najbardziej charakterystycznych i często występujących działań niepożądanych mirtazapiny.³⁰

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

W trakcie leczenia mirtazapiną obserwowano:³¹³²

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy – może wskazywać na uszkodzenie komórek wątrobowych

W badaniach laboratoryjnych podczas badań klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz i gammaglutamylotransferazy, chociaż towarzyszące działania niepożądane nie były statystycznie istotnie częstsze w przypadku mirtazapiny niż w grupie placebo.³³

Inne istotne działania niepożądane

Wśród innych istotnych działań niepożądanych mirtazapiny należy wymienić:³⁴³⁵

• Niedociśnienie ortostatyczne – spadek ciśnienia krwi po przyjęciu pozycji stojącej, mogący prowadzić do zawrotów głowy i upadków
• Niedociśnienie – ogólne obniżenie ciśnienia tętniczego
• Zatrzymanie moczu – niezdolność do całkowitego opróżnienia pęcherza moczowego
• Priapizm – przedłużająca się, bolesna erekcja wymagająca natychmiastowej interwencji medycznej
• Obrzęki obwodowe, uogólnione i miejscowe – gromadzenie się płynu w tkankach, szczególnie w kończynach
• Zmęczenie – uczucie wyczerpania i braku energii
• Somnambulizm (lunatyzm) – wykonywanie złożonych czynności podczas snu
• Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej – może wskazywać na uszkodzenie mięśni
• Rabdomioliza – poważne uszkodzenie mięśni szkieletowych

Powyższe działania niepożądane mogą mieć szczególne znaczenie kliniczne u pacjentów z chorobami współistniejącymi lub przyjmujących inne leki.³⁶

Działania niepożądane w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży obserwowano następujące działania niepożądane:³⁷³⁸

• Zwiększenie masy ciała – szczególnie istotne w kontekście rosnącego problemu otyłości wśród dzieci i młodzieży
• Pokrzywka – skórna reakcja alergiczna
• Hipertriglicerydemia – zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, mogące prowadzić do zaburzeń metabolicznych

Należy podkreślić, że mirtazapina nie jest standardowo zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.³⁹

Istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa

Leczenie przeciwdepresyjne a lęk i bezsenność

Podczas leczenia przeciwdepresyjnego, w tym mirtazapiną, lęk i bezsenność (które mogą być objawami depresji) mogą się rozwinąć lub nasilić. Zgłaszano rozwój lub nasilenie lęku i bezsenności podczas terapii mirtazapiną.⁴⁰⁴¹

Zależność między dawkowaniem a działaniami niepożądanymi

Warto zaznaczyć, że zmniejszenie dawki mirtazapiny zwykle nie prowadzi do zmniejszenia nasilenia takich działań niepożądanych jak senność czy uspokojenie, natomiast może niekorzystnie wpłynąć na skuteczność przeciwdepresyjną leku.⁴²⁴³

Myśli i zachowania samobójcze

Podczas leczenia mirtazapiną lub krótko po jego zakończeniu zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Jest to szczególnie ważny aspekt bezpieczeństwa, wymagający regularnej oceny stanu psychicznego pacjenta, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia oraz przy zmianach dawkowania.⁴⁴⁴⁵

Ustępowanie działań niepożądanych

W większości przypadków działania niepożądane ustępują po odstawieniu mirtazapiny. Dotyczy to zwłaszcza zaburzeń, które mogą mieć charakter idiosynkratyczny lub wynikają z indywidualnej wrażliwości pacjenta na lek.⁴⁶⁴⁷

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.⁴⁸⁴⁹

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.⁵⁰