Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Mirtazapina

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania mirtazapiny

Mirtazapina jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu depresji. Ze względu na jej mechanizm działania oraz potencjalne zagrożenia, stosowanie tego leku wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności i regularnego monitorowania pacjenta. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i zalecenia dotyczące bezpiecznego stosowania leków zawierających mirtazapinę.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Mirtazapina nie powinna być stosowana w leczeniu dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia. W badaniach klinicznych z udziałem tej grupy wiekowej obserwowano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych (próby samobójcze, myśli samobójcze) oraz wrogości (głównie agresja, zachowania opozycyjne i gniew) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Jeżeli jednak, ze względu na szczególne potrzeby kliniczne, podjęta zostanie decyzja o zastosowaniu leku u pacjenta z tej grupy wiekowej, konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem wystąpienia objawów samobójczych.²

Brak jest długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania mirtazapiny u dzieci i młodzieży w kontekście wpływu na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój poznawczy i behawioralny.³

Ryzyko samobójstwa i myśli samobójcze

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić w pierwszych kilku tygodniach leczenia lub nawet dłużej, pacjentów należy dokładnie monitorować do momentu wystąpienia poprawy.⁴

Z ogólnego doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może wzrosnąć we wczesnych etapach procesu zdrowienia. Szczególnie narażeni są pacjenci, u których w przeszłości występowały zachowania samobójcze lub którzy wykazują znaczący stopień myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia – wymagają oni ścisłego monitorowania.⁵

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 roku życia stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo.⁶

Ścisły nadzór nad pacjentami, zwłaszcza z grup wysokiego ryzyka, powinien towarzyszyć terapii, szczególnie na początku leczenia i po zmianie dawki. Pacjentów i ich opiekunów należy pouczyć o konieczności monitorowania pod kątem pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów.⁷

W celu zmniejszenia ryzyka przedawkowania, szczególnie na początku leczenia, należy przepisywać pacjentom możliwie najmniejszą liczbę tabletek mirtazapiny, która pozwoli na odpowiednią kontrolę ich stanu.⁸

Depresja szpiku kostnego i hematologiczne działania niepożądane

Podczas stosowania mirtazapiny zgłaszano przypadki depresji szpiku kostnego, występującej najczęściej jako granulocytopenia lub agranulocytoza. W badaniach klinicznych raportowano odwracalną agranulocytozę jako rzadkie zjawisko. W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy, głównie odwracalne, ale w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Przypadki śmiertelne dotyczyły głównie pacjentów w wieku powyżej 65 lat.⁹

Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na takie objawy jak gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej lub inne objawy infekcji. W przypadku wystąpienia takich objawów należy przerwać leczenie i wykonać badanie krwi.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku wystąpienia żółtaczki leczenie mirtazapiną należy natychmiast przerwać.¹¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne jest ostrożne dawkowanie i regularne monitorowanie. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 15 mg mirtazapiny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszenie klirensu leku o około 35% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Jednocześnie średnie stężenie mirtazapiny w osoczu wzrastało o około 55%.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek również wymagane jest ostrożne dawkowanie i monitorowanie. Po podaniu pojedynczej dawki 15 mg mirtazapiny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <40 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤10 ml/min) obserwowano zmniejszenie klirensu leku odpowiednio o około 30% i 50% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu wzrastało odpowiednio o około 55% i 115%. Nie stwierdzono istotnych różnic u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) w porównaniu z grupą kontrolną.¹³

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami serca, takimi jak zaburzenia przewodzenia, dławica piersiowa czy niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego. W takich przypadkach konieczne jest zastosowanie standardowych środków ostrożności oraz staranne dobranie dawek jednocześnie stosowanych leków.¹⁴

W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, torsade de pointes, częstoskurczu komorowego i nagłych zgonów. Większość tych przypadków dotyczyła przedawkowania lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym jednoczesnego stosowania leków wydłużających odstęp QTc. Należy zachować ostrożność, przepisując mirtazapinę pacjentom z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, a także podczas jednoczesnego stosowania innych leków mogących wydłużać odstęp QTc.¹⁵

Inne stany wymagające nadzoru

Specjalnego nadzoru wymagają również pacjenci z:

• Niskim ciśnieniem tętniczym krwi¹⁶
• Padaczką i organicznym zespołem mózgowym – chociaż doświadczenie kliniczne wskazuje, że napady padaczkowe podczas leczenia mirtazapiną występują rzadko, należy ostrożnie wprowadzać leczenie u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie. Leczenie należy przerwać u każdego pacjenta, u którego wystąpią napady drgawkowe lub gdy częstość napadów wzrasta.¹⁷
• Cukrzycą – u tych pacjentów leki przeciwdepresyjne mogą zmieniać kontrolę glikemii. Może być konieczne dostosowanie dawki insuliny i/lub doustnych leków hipoglikemizujących. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów z cukrzycą podczas leczenia mirtazapiną.¹⁸
• Zaburzeniami mikcji, takimi jak przerost prostaty, a także z ostrą jaskrą z wąskim kątem przesączania i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym – chociaż ryzyko problemów związanych z mirtazapiną w tych przypadkach jest niewielkie ze względu na jej bardzo słabe działanie przeciwcholinergiczne.¹⁹

Zaburzenia psychotyczne i choroba afektywna dwubiegunowa

Należy zachować ostrożność stosując mirtazapinę u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychotycznymi, ponieważ może dojść do nasilenia objawów psychotycznych i myśli paranoidalnych.²⁰

Podczas leczenia fazy depresyjnej choroby afektywnej dwubiegunowej może dojść do przejścia w fazę maniakalną. Pacjenci z historią manii/hipomanii powinni być ściśle monitorowani. Mirtazapinę należy odstawić u każdego pacjenta wchodzącego w fazę maniakalną.²¹

Objawy odstawienia

Mimo że mirtazapina nie powoduje uzależnienia, doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu wskazują, że nagłe przerwanie leczenia po długotrwałym stosowaniu może wywoływać objawy odstawienia. Większość takich reakcji jest łagodna i samoograniczająca się. Wśród najczęściej zgłaszanych objawów odstawienia wymienia się: zawroty głowy, pobudzenie, niepokój, ból głowy i nudności. Chociaż objawy te klasyfikowano jako odstawienne, należy mieć świadomość, że mogą one być również związane z chorobą podstawową. Zaleca się stopniowe przerywanie leczenia mirtazapiną.²²

Akatyzja/niepokój psychoruchowy

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych, w tym mirtazapiny, może wiązać się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub silnym niepokojem i potrzebą poruszania się, często z towarzyszącą niezdolnością do pozostawania w pozycji siedzącej lub stojącej w miejscu. Objawy te najczęściej występują w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawiły się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.²³

Hiponatremia

W bardzo rzadkich przypadkach podczas stosowania mirtazapiny zgłaszano hiponatremię, prawdopodobnie spowodowaną zespołem nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, o których wiadomo, że mogą powodować hiponatremię.²⁴

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie mirtazapiny z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym (np. selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny – SSRI) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego. Objawy tego zespołu mogą obejmować: hipertermię, sztywność mięśni, mioklonie, niestabilność układu autonomicznego z możliwymi szybkimi wahaniami parametrów życiowych oraz zmiany stanu psychicznego (splątanie, drażliwość i skrajne pobudzenie prowadzące do majaczenia i śpiączki).²⁵

Należy zachować ostrożność i zapewnić ściślejszy nadzór kliniczny podczas łączenia mirtazapiny z innymi lekami serotoninergicznymi. W przypadku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego należy przerwać leczenie mirtazapiną i wdrożyć leczenie objawowe. Z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że zespół serotoninowy występuje bardzo rzadko u pacjentów leczonych wyłącznie mirtazapiną.²⁶

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

W związku z leczeniem mirtazapiną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry oraz rumień wielopostaciowy. Reakcje te mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.²⁷

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących takie reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie mirtazapiny. Jeśli u pacjenta wystąpiła którakolwiek z tych reakcji podczas przyjmowania mirtazapiny, w żadnym przypadku nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.²⁸

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku są często bardziej wrażliwi na działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych. Z badań klinicznych wynika jednak, że u tych pacjentów nie obserwuje się zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z innymi grupami wiekowymi.²⁹

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Niektóre preparaty mirtazapiny zawierają substancje pomocnicze, które mogą wymagać dodatkowych środków ostrożności:

Aspartam – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej mogą zawierać aspartam, będący źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.³⁰

Laktoza – niektóre preparaty zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³¹

Sorbitol – niektóre preparaty zawierają sorbitol. Należy uwzględnić addytywne działanie jednocześnie podawanych produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną produktów leczniczych.³²