Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mesalazyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania mesalazyny

Mesalazyna (kwas 5-aminosalicylowy) stanowi podstawową substancję czynną w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji pochodzą z różnorodnych badań prowadzonych na zwierzętach oraz testów laboratoryjnych, które stanowią podstawę oceny profilu bezpieczeństwa mesalazyny do zastosowań klinicznych.¹

Ogólne badania toksykologiczne

W konwencjonalnych badaniach toksykologicznych wykazano, że działanie toksyczne mesalazyny obserwowano jedynie w przypadku narażenia znacznie przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.² Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania mesalazyny, badań genotoksyczności, oceny potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{3 4}

Toksyczność nerkowa

W badaniach na zwierzętach najistotniejszym obserwowanym działaniem niepożądanym mesalazyny była toksyczność nerkowa. Działanie toksyczne na nerki zostało udokumentowane u wszystkich badanych gatunków zwierząt eksperymentalnych.⁵ Ustalono, że dawki stosowane u szczurów i małp oraz odpowiadające im stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (NOAELs), przekraczały dawki stosowane u ludzi o współczynnik 2-7,2.⁶

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym dużych dawek mesalazyny obserwowano konkretne zmiany w nerkach, takie jak:^{7 8 9}

• Martwicę brodawek nerkowych
• Uszkodzenie nabłonka cewek nerkowych bliższych (proksymalnych kanalików krętych)
• Uszkodzenie całego nefronu

¹⁰

Kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje niejasne i wymaga dalszych badań.^{11 12 13 14}

Istotnym jest, że w badaniach przeprowadzonych przez producenta leku Salaza zaznaczono, że toksyczne działanie na nerki obserwowano wyłącznie po wielokrotnym podaniu doustnie dużych dawek mesalazyny.¹⁵

Inne działania toksyczne

Badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt nie wykazały istotnych działań toksycznych mesalazyny dotyczących:¹⁶

• Przewodu pokarmowego
• Wątroby
• Układu krwiotwórczego

¹⁷

Badania genotoksyczności i kancerogenności

Przeprowadzone badania genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały żadnych oznak działania mutagennego lub klastogennego mesalazyny.¹⁸ W badaniach potencjału tumorogennego przeprowadzonych na myszach i szczurach nie dostarczono żadnych dowodów wskazujących na zależne od mesalazyny zwiększenie częstości występowania guzów nowotworowych.¹⁹

Badania wpływu na reprodukcję

Badania przedkliniczne nad reprodukcją nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu mesalazyny na:²⁰

• Płodność
• Przebieg ciąży
• Rozwój zarodka lub płodu
• Poród
• Rozwój pourodzeniowy potomstwa

²¹

Badania tolerancji miejscowej

W przypadku postaci doodbytniczych przeprowadzono specyficzne badania tolerancji miejscowej. Dla preparatu Salofalk 1 g w postaci czopków wykonano badania tolerancji miejscowej u psów, które wykazały dobrą tolerancję doodbytniczą produktu.²²

Wpływ na środowisko

Badania ekotoksykologiczne wykazały, że mesalazyna przepisywana w dawkach do stosowania przez pacjentów nie stwarza zagrożenia dla środowiska naturalnego.²³

Podsumowanie danych przedklinicznych

Należy podkreślić, że w przypadku niektórych preparatów zawierających mesalazynę producenci zaznaczają brak odpowiednich badań przedklinicznych. Przykładowo, w charakterystyce produktu Asamax 250 oraz Asamax 500 producent informuje o braku danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.^{24 25}

Jednakże, całościowa analiza dostępnych danych wskazuje, że mesalazyna w dawkach terapeutycznych nie stwarza istotnego zagrożenia dla pacjentów. Działania toksyczne obserwowano głównie przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej. Wyniki badań przedklinicznych są spójne i wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa mesalazyny przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami.²⁶