Właściwości farmakodynamiczne
Mesalazyna

Mechanizm działania mesalazyny

Mesalazyna (kwas 5-aminosalicylowy, 5-ASA) jest biologicznie czynnym metabolitem stosowanej od wielu lat w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit salazosulfapirydyny. Zgodnie z wynikami badań, terapeutyczny mechanizm działania salazosulfapirydyny opiera się właśnie na działaniu mesalazyny, podczas gdy równocześnie powstająca sulfapirydyna najprawdopodobniej odpowiada za większość działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia salazosulfapirydyną.¹²

Dokładny mechanizm działania mesalazyny nie został w pełni poznany, jednak wyniki badań klinicznych wskazują, że wartość lecznicza tej substancji, zarówno po podaniu doustnym jak i doodbytniczym, wynika przede wszystkim z miejscowego działania na zmienione zapalnie tkanki śluzówki jelita. Nasilenie zmian zapalnych u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych mesalazyną pozostaje w odwrotnej korelacji do stężenia mesalazyny w śluzówce jelita.³

Miejscowe działanie przeciwzapalne

Mesalazyna wywiera bezpośrednie działanie przeciwzapalne na zmiany patologiczne w tkance śródmiąższowej jelita. Regularne przyjmowanie zaleconej przez lekarza dawki może zatrzymać rozwój procesu chorobowego.⁴ Po podaniu doodbytniczym, mesalazyna działa głównie miejscowo na błonę śluzową jelita.⁵

Wieloczynnikowe mechanizmy działania

U pacjentów z chorobą zapalną jelita w zmienionych zapalnie tkankach stwierdza się zwiększoną migrację leukocytów, nieprawidłowe wytwarzanie cytokin, zwiększoną produkcję metabolitów kwasu arachidonowego (szczególnie leukotrienu B4) oraz zwiększone wytwarzanie wolnych rodników. Na podstawie dotychczasowych badań, w mechanizmie działania mesalazyny bierze się pod uwagę kilka możliwych ścieżek oddziaływania:⁶⁷

• Hamowanie syntezy prostaglandyn (poprzez hamowanie szlaku cyklooksygenazy), co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania zapalnych prostaglandyn
• Hamowanie syntezy chemotaktycznych leukotrienów (hamowanie szlaku lipooksygenazy), a tym samym zmniejszanie stanu zapalnego
• Hamowanie chemotaksji makrofagów i neutrofili w obrzękniętej tkance
• Działanie jako biologiczny antyoksydant poprzez wychwyt wolnych rodników tlenowych
  ⁸⁹¹⁰

Wpływ na czynność receptorów i mediatory zapalenia

Najnowsze badania wskazują na bardziej złożone mechanizmy działania mesalazyny, obejmujące oddziaływanie na receptory jądrowe i czynniki transkrypcyjne:¹¹

• Aktywacja izoformy-γ receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR-γ)
• Hamowanie czynnika jądrowego kappa B (NF-κB), a w konsekwencji zmniejszenie produkcji kluczowych prozapalnych cytokin
  ¹²

Zaburzenie czynności receptorów jądrowych PPAR-γ może mieć związek z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Agoniści receptora PPAR-γ wykazują się skutecznością w terapii tego schorzenia, a zebrane dowody wskazują, że w mechanizmie działania mesalazyny mogą pośredniczyć właśnie receptory PPAR-γ.¹³

Zbiorczy opis farmakodynamiki mesalazyny

Podsumowując, farmakologiczne działania mesalazyny zarówno in vitro, jak i in vivo polegają na:¹⁴

• Hamowaniu chemotaksji leukocytów
• Zmniejszeniu wytwarzania cytokin i leukotrienów
• Usuwaniu wolnych rodników

Należy podkreślić, że nie wiadomo, który z tych mechanizmów, jeśli którykolwiek, ma dominujący wpływ na skuteczność kliniczną mesalazyny.¹⁵

Skuteczność kliniczna mesalazyny

Skuteczność kliniczna mesalazyny została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono dane z badań dotyczących niektórych preparatów mesalazyny dostępnych na rynku.

Mezavant – skuteczność u dorosłych

Preparat Mezavant (tabletki dojelitowe o przedłużonym uwalnianiu, 1200 mg) został przebadany w dwóch jednakowo zaprojektowanych badaniach fazy III, kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (SPD476-301 i SPD476-302) u 623 losowo wybranych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o przebiegu łagodnym do umiarkowanego.¹⁶

Mezavant w dawce 2,4 g/dobę i 4,8 g/dobę podawany z jedzeniem wykazał statystycznie większą skuteczność niż placebo, mierzoną liczbą pacjentów, u których doszło do remisji objawów wrzodziejącego zapalenia jelita grubego po 8 tygodniach leczenia. Używając Wskaźnika Aktywności Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego (UC-DAI), remisja została zdefiniowana jako wynik ≤ 1, z wynikiem równym 0 dla krwawienia z odbytnicy, częstości oddawania stolca i przynajmniej jednopunktowym obniżeniem wyniku sigmoidoskopii w stosunku do wyniku wyjściowego.¹⁷

W badaniu SPD476-302 zastosowano komparator, mesalazynę o zmodyfikowanym uwalnianiu zależnym od pH 7, w dawce 2,4 g na dobę (0,8 g, 3 razy na dobę), jako wewnętrzną grupę porównawczą.¹⁸

* Statystyczna różnica w stosunku do placebo (p < 0,025)<sup data-drug="Mezavant" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie SPD476-301 (n=262): Placebo: % pacjentów w remisji 12,9. Mezavant 2,4 g na dobę w dwóch podzielonych dawkach: % pacjentów w remisji 34,1*. Mezavant 4,8 g na dobę, raz na dobę: % pacjentów w remisji 29,2*. Badanie SPD476-302 (n=341): Placebo: % pacjentów w remisji 22,1. Mezavant 2,4 g na dobę, raz na dobę: % pacjentów w remisji 40,5*. Mezavant 4,8 g na dobę, raz na dobę: % pacjentów w remisji 41,2*. Mesalazyna o zmodyfikowanym uwalnianiu zależnym od pH 7, w dawce 2,4 g na dobę, w trzech podzielonych dawkach: % pacjentów w remisji 32,6. NS: W oparciu o grupę z zamiarem leczenia (ITT, ang. intent-to-treat); * Statystyczna różnica w stosunku do placebo (p 0,05)”>19

Mezavant – skuteczność u dzieci i młodzieży

W celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Mezavant przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych w populacji 107 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o przebiegu łagodnym do umiarkowanego.²⁰

Uczestnicy otrzymywali niską lub wysoką dawkę mesalazyny obliczoną na podstawie masy ciała w czterech przedziałach wagowych. Skutki kliniczne stosowania tabletek zawierających 1200 mg mesalazyny oceniono u 66 uczestników o masie ciała >50 kg do ≤90 kg w wieku od 10 do 17 lat. ^{23 kg do ≤ 35 kg (n = 9), > 35 kg do ≤ 50 kg (n = 29) oraz > 50 kg do ≤ 90 kg (n = 66). Niska dawka wynosiła od 900 mg/dobę do 2400 mg/dobę, natomiast dawka wysoka wynosiła od 1800 mg/dobę do 4800 mg/dobę. Skutki kliniczne stosowania tabletek zawierających 1200 mg mesalazyny oceniono u 66 uczestników o masie ciała > 50 kg do ≤ 90 kg w wieku od 10 do 17 lat.”>21}

Pierwszorzędowy punkt końcowy faz podwójnie zaślepionego leczenia zdefiniowano w kategoriach odpowiedzi klinicznej. Odpowiedź kliniczną zdefiniowano, używając częściowego Wskaźnika Aktywności Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego (UC-DAI), jako częściowy wynik ≤ 1, z wynikiem równym 0 dla krwawienia z odbytnicy i ≤ 1 dla częstości oddawania stolca oraz PGA = 0.²²

Odpowiedź kliniczną uzyskano po 8 tygodniach podwójnie zaślepionego leczenia w fazie ostrej (DBA) u 37% uczestników w grupie otrzymującej niską dawkę, w porównaniu do 65,4% uczestników w grupie otrzymującej wysoką dawkę. Wskaźniki odpowiedzi w 8. tygodniu w tych grupach dawkowania wyniosły odpowiednio 50,0% i 56,3% u pacjentów o masie ciała >50 kg do ≤90 kg, którzy otrzymywali tabletki zawierające 1200 mg mesalazyny. ^{50 kg do ≤ 90 kg, którzy otrzymywali tabletki zawierające 1200 mg mesalazyny.”>23}

W grupie otrzymującej podwójnie zaślepione leczenie podtrzymujące (DBM) odpowiedź kliniczną uzyskano po upływie 26 tygodni u 54,8% uczestników w grupie przyjmującej niską dawkę, w porównaniu do 53,3% uczestników przyjmujących wysoką dawkę. Wskaźniki odpowiedzi w 26. tygodniu wyniósł 50% w obu grupach dawkowania u pacjentów o masie ciała >50 kg do ≤90 kg, którzy otrzymywali tabletki zawierające 1200 mg mesalazyny. ^{50 kg do ≤ 90 kg, którzy otrzymywali tabletki zawierające 1200 mg mesalazyny.”>24}

Badanie nie dało możliwości oceny różnic pomiędzy stosowaniem niskiej i wysokiej dawki.²⁵

Salofalk 1 g – skuteczność kliniczna

Badania kliniczne nad skutecznością i bezpieczeństwem produktu leczniczego Salofalk 1 g były prowadzone w wieloośrodkowym badaniu III fazy, w którym brało udział 403 pacjentów z potwierdzoną endoskopowo i histologicznie łagodną do umiarkowanej postaci czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w obrębie odbytnicy.²⁶

Średni wskaźnik aktywności choroby (disease activity index DAI) wynosił w momencie wyjściowym 6,2 ± 1,5 (zakres od: 3 – 10). Pacjenci byli dobierani losowo do grupy leczonej wg schematu jeden czopek Salofalk 1 g (1 g OD group) lub 3 czopki zawierające 0,5 g mesalazyny (0,5 g TID group) na dobę przez 6 tygodni.²⁷

Pierwotnie różna skuteczność leczenia polegała na klinicznej remisji zdefiniowanej jako wskaźnik aktywności choroby DAI < 4 mierzony przy końcowej wizycie lub ustąpieniu objawów. W końcowej analizie wg protokołu 87,9% pacjentów z grupy 1 g OD i 90,7% z grupy 0,5 g TID wykazywało kliniczną remisję (w analizie "Intention-to-treat analysis" odsetek ten wynosił 84,0% w grupie 1 g OD i 84,7% w grupie 0,5 g TID). Średnia zmiana wskaźnika aktywności choroby (DAI) w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -4,7% w obydwu grupach. W badaniu nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane.<sup data-drug="Salofalk 1 g" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotnie różna skuteczność leczenia polegała na klinicznej remisji zdefiniowanej jako wskaźnik aktywności choroby DAI 28

Cechy farmakokinetyczne mesalazyny w różnych postaciach leku

Uwalnianie mesalazyny z różnych postaci leku

Różne preparaty mesalazyny charakteryzują się odmienną kinetyką uwalniania substancji czynnej, co wpływa na jej dystrybucję w przewodzie pokarmowym:

• Asamax (tabletki dojelitowe): mesalazyna jest uwalniana w końcowym odcinku jelita cienkiego i początkowym odcinku jelita grubego.²⁹
• Mezavant (tabletki dojelitowe o przedłużonym uwalnianiu): tabletka zawiera rdzeń z mesalazyny 1,2 g w systemie MMX (multi-matrix system), który jest pokryty przez kopolimer kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu (1:1) oraz kopolimer kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu (1:2). System ten został zaprojektowany, aby opóźniać uwalnianie mesalazyny do momentu ekspozycji na pH ok. 7.³⁰
• Salofalk 500 (tabletki dojelitowe): tabletki są powlekane substancją Eudragit L, dzięki czemu nie rozpadają się w żołądku, a uwalnianie mesalazyny zależy od pH.³¹

Jest szczególnie istotne, aby mesalazyna znalazła się w częściach jelita objętych procesem zapalnym. Dostępność biologiczna i stężenia mesalazyny w osoczu krwi nie mają znaczenia dla skuteczności terapeutycznej leku, pozwalają jednak na ocenę bezpieczeństwa jego stosowania.³²

Wnioski dotyczące właściwości farmakodynamicznych mesalazyny

Mesalazyna jest substancją aktywną o udowodnionej skuteczności w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit, szczególnie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna. Jej działanie opiera się na lokalnym efekcie przeciwzapalnym w obrębie błony śluzowej jelita, z minimalnymi działaniami ogólnoustrojowymi.

Chociaż dokładny mechanizm działania mesalazyny nie jest w pełni poznany, jej skuteczność kliniczna wynika najprawdopodobniej z połączenia wielu mechanizmów przeciwzapalnych, takich jak hamowanie syntezy prostaglandyn i leukotrienów, hamowanie chemotaksji leukocytów, zmniejszenie wytwarzania cytokin oraz działanie antyoksydacyjne. Nowoczesne formulacje leku pozwalają na celowane dostarczanie substancji czynnej do miejsc dotkniętych procesem zapalnym, co poprawia skuteczność terapii i minimalizuje działania niepożądane.

Warto podkreślić, że istnieje wiele różnych postaci i formulacji mesalazyny dostępnych na rynku, a ich właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne mogą się nieznacznie różnić, co wpływa na spektrum ich zastosowania klinicznego i wskazania terapeutyczne.