Właściwości farmakokinetyczne
Mesalazyna

Właściwości farmakokinetyczne mesalazyny

Mesalazyna, znana również jako kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jej skuteczność w leczeniu chorób zapalnych jelit. Należy podkreślić, że miejscowo działające preparaty zawierające mesalazynę różnią się farmakokinetyką i nie należy ich stosować zamiennie.¹ Mechanizm działania mesalazyny nie został w pełni poznany, ale wydaje się mieć charakter miejscowy, dlatego też kliniczna skuteczność mesalazyny nie koreluje ściśle z profilem farmakokinetycznym.²

Wchłanianie mesalazyny

Wchłanianie mesalazyny podlega znacznym wahaniom, a stopień wchłaniania zależy od wielu czynników, takich jak postać farmaceutyczna leku, dawka oraz miejsce podania. Wchłaniana ilość podanej mesalazyny jest zmienna i wynosi zazwyczaj od 5 do 20%.³ W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że wchłanianie mesalazyny jest największe w odcinkach bliższych a najmniejsze w odcinkach dalszych jelit.⁴ Stopień wchłaniania zależy w dużej mierze od dawki, postaci leku oraz pH. Wyższe stężenia mesalazyny i acetylomesalazyny obserwowano po podaniu leku w postaci roztworów o odczynie obojętnym, niż po podaniu roztworów o odczynie kwaśnym.⁵

Po podaniu doodbytniczym wchłonięciu ulega średnio 10-30% dawki.⁶ Z badań farmakokinetycznych wynika, że po podaniu doustnym leku w dawce 500 mg trzy razy dziennie pacjentom z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stężenie 5-ASA oraz Ac-5-ASA w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 0,7 µg/ml oraz 1,2 µg/ml.⁷

W przypadku różnych postaci leku, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest zróżnicowany. Największe stężenia w osoczu przy postaciach o przedłużonym uwalnianiu uzyskuje się po 5 godzinach od podania leku.⁸ W badaniach gamma-scyntygraficznych wykazano, że pojedyncza dawka 1,2 g mesalazyny przechodzi szybko, w postaci niezmienionej, przez górny odcinek układu pokarmowego u zdrowych ochotników będących na czczo.⁹

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Podanie pojedynczej dawki mesalazyny w ilości 4,8 g z wysokotłuszczowym posiłkiem skutkowało dalszym opóźnieniem wchłaniania. Stężenia mesalazyny w osoczu były wykrywalne po około 4 godzinach od podania dawki. Jednakże, wysokotłuszczowe posiłki wpływały na podwyższone narażenie ogólnoustrojowe na mesalazynę (średnie Cmax o 91%; średnia wartość AUC o 16%) w porównaniu do wyników uzyskanych na czczo.¹⁰

Dystrybucja

Mesalazyna podlega umiarkowanemu wiązaniu z białkami osocza. Wiązanie z białkami osocza dla mesalazyny wynosi około 43%, podczas gdy jej metabolit – acetylowana mesalazyna, wiąże się silniej, osiągając poziom około 78-83%.¹¹¹²

Mesalazyna ma stosunkowo niski poziom dystrybucji, około 18 L, potwierdzając minimalną penetrację pozanaczyniową leku dostępnego ogólnoustrojowo.¹³ U zdrowych ochotników objętość dystrybucji mesalazyny po jednorazowym podaniu leku drogą dożylną w dawce 0,5 g, jak i w postaci tabletek o zawartości leku 2,4 g wynosiła 18-25 litrów. Większą objętość dystrybucji, wynoszącą 25-55 litrów, obserwowano po podaniu leku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.¹⁴

Nie obserwowano kumulacji mesalazyny po podaniu leku w postaci wlewów doodbytniczych, przy długotrwałym podawaniu (10-15 dni) w dawce od 1 do 4 g na dobę. Brak danych wskazujących na kumulację mesalazyny w płynach ustrojowych oraz tkankach płodu i matek przyjmujących lek w okresie ciąży.¹⁵

Dystrybucja różnych postaci leku

Różne postaci farmaceutyczne mesalazyny charakteryzują się odmiennym wzorcem dystrybucji w przewodzie pokarmowym:

• Badania scyntygraficzne z czopkami z mesalazyną znakowaną technetem 500 mg wykazały maksymalne rozprzestrzenienie substancji z czopka po rozpuszczeniu się w temperaturze ciała po 2-3 godzinach. Rozprzestrzenianie było ograniczone głównie do odbytnicy oraz zgięcia esiczo-odbytniczego.¹⁶
• Na podstawie badań z podaniem czopków 500 mg znakowanej technetem mesalazyny stwierdzono, że po podaniu doodbytniczym maksymalne rozprzestrzenienie się czopków po ich upłynnieniu pod wpływem temperatury ciała następuje po 2-3 godzinach od aplikacji. Zakres działania czopków obejmuje odbytnicę i połączenie odbytnicy z esicą.¹⁷
• Badania z zawiesiną doodbytniczą u pacjentów z zaostrzeniem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego wykazały rozmieszczenie zawiesiny doodbytniczej głównie w odbytnicy i esicy oraz w mniejszym stopniu w innych częściach okrężnicy zstępującej.¹⁸
• W przypadku tabletek dojelitowych (Salofalk 500 mg), badania z użyciem znakowanej substancji czynnej wykazały, że docierają one do okolicy krętniczo-kątniczej po około 3-4 godzinach podczas przyjmowania leku na czczo oraz docierają do okrężnicy wstępującej w ciągu około 4-5 godzin. Całkowity czas przechodzenia przez okrężnicę wynosi około 17 godzin.¹⁹

Metabolizm

Mesalazyna ulega metabolizmowi głównie poprzez acetylację do kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego (N-Ac-5-ASA lub acetylomesalazyna), który jest metabolitem farmakologicznie nieaktywnym.²⁰ Wchłonięta część mesalazyny jest acetylowana, a proces ten zachodzi w błonie śluzowej jelit i w wątrobie.²¹ Część mesalazyny może być również acetylowana przez bakterie jelita grubego.²²

Acetylacja mesalazyny jest szybka i nieodwracalna. W przeciwieństwie do sulfapirydyny, nie występują różnice między wolną i szybką acetylacją mesalazyny.²³ Proces acetylacji wydaje się nie zależeć od fenotypu acetylacji pacjenta.²⁴

Powstawanie N-acetylo-5-aminosalicylowego jest związane z aktywnością N-acetylotransferazy-1 (NAT-1) w wątrobie i w cytozolu komórek nabłonka jelita.²⁵

Eliminacja

Mesalazyna i jej główny metabolit N-acetylo-5-aminosalicylowy (N-Ac-5-ASA) są wydalane kilkoma drogami: z kałem, przez nerki oraz w mniejszym stopniu z żółcią.²⁶

Wydalanie nerkowe obejmuje głównie N-Ac-5-ASA.²⁷ Klirens nerkowy mesalazyny jest 2-3 razy większy niż filtracja kłębuszkowa, co wskazuje na istotną rolę wydalania cewkowego.²⁸ U pacjentów dorosłych średni klirens nerkowy (CLR) wynosił 1,8 L/godz. i 2,9 L/godz. dla pojedynczych dawek wynoszących odpowiednio 2,4 g i 4,8 g, a w dniu 14. dla dawek wielokrotnych, był nieznacznie wyższy: 5,5 L/godz. oraz 6,4 L/godz. dla 2,4 g/dobę i 4,8 g/dobę. Średni klirens nerkowy metabolitu był wyższy i wynosił około 12-15 L/godz. po podaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych mesalazyny.²⁹

Po podaniu doodbytniczym mesalazyny w roztworze obojętnym do proksymalnych części jelita grubego, wydalanie nerkowe w ciągu 48 godzin wynosiło odpowiednio 25% i 33% podanej dawki leku dla mesalazyny i acetylomesalazyny.³⁰

W przypadku wydalania z żółcią, śladowe ilości niezmetabolizowanej mesalazyny obecne są w żółci. W większej ilości obecne są natomiast acetylomesalazyna i metabolity w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym.³¹

Mesalazyna wydalana w kale jest częściowo w niezmienionej postaci, a częściowo w postaci acetylowanej.³²

Około 1% całkowitej doustnej dawki mesalazyny przenika do mleka matki, głównie jako N-Ac-5-ASA.³³

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania mesalazyny wynosi od 0,7 do 2,4 godziny (średnio 1,4 ±0,6 godz.).³⁴ Obserwowany, średni okres półtrwania mesalazyny i jej głównego metabolitu po podaniu 2,4 g i 4,8 g mesalazyny, wynosił średnio: 7-9 godzin i 8-12 godzin.³⁵

Dane farmakokinetyczne w różnych postaciach leku

³⁶³⁷³⁸

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych po podaniu jednorazowym, podano 71 zdrowym ochotnikom płci męskiej i żeńskiej [28 młodym (18-35 lat); 28 w podeszłym wieku (65-75 lat) i 15 w podeszłym wieku (>75 lat)] na czczo dawkę 4,8 g mesalazyny. Stwierdzono, że im badany był starszy, tym większe ogólnoustrojowe narażenie (do około 2 razy w odniesieniu do AUC0-t, AUC0-∞ i Cmax) na mesalazynę i jej metabolit – kwas N-acetylo-5-aminosalicylowy, ale wiek pacjenta nie wpływał na odsetek wchłoniętej mesalazyny. Im badany był starszy, tym wolniejsza eliminacja mesalazyny z organizmu, przy czym obserwowano duże zróżnicowanie pomiędzy badanymi.³⁹

Zaburzenia czynności nerek

Ogólnoustrojowa ekspozycja u poszczególnych badanych była odwrotnie skorelowana z czynnością nerek, którą oceniano na podstawie szacunkowego klirensu kreatyniny.⁴⁰ Zmniejszona szybkość wydalania występująca u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek stwarza większe ryzyko uszkodzenia nerek.⁴¹

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży, średni klirens nerkowy 5-ASA w stanie stacjonarnym wynosił około 5,0-6,5 L/godz. (83-108 mL/min), a więc był podobny do obserwowanego u dorosłych ochotników. Zaobserwowano trend w postaci zmniejszania się CLR wraz ze zwiększeniem dawki, a poszczególne dane szacunkowe CLR były bardzo zmienne. Średni CLR w przypadku N-Ac-5-ASA wyniósł 10,0-16,2 L/godz. (166-270 mL/min), z tendencją do zmniejszania się wraz ze zwiększaniem dawki.⁴²

U dzieci z przewlekłą zapalną chorobą jelita grubego, leczonych produktem Salofalk w postaci zawiesiny doodbytniczej, 4 g/60 ml, stężenia kwasu 5-aminosalicylowego oraz N-Ac-5-ASA w osoczu krwi, w stanie równowagi, wynosiły odpowiednio 0,5-2,8 µg/ml oraz 0,9-4,1 µg/ml.⁴³

Różnice między płciami

W niektórych badaniach klinicznych mesalazyny wartość AUC dla mesalazyny w osoczu była dwukrotnie wyższa u kobiet niż u mężczyzn.⁴⁴

Różnice etniczne

W oparciu o ograniczone dane farmakokinetyczne, farmakokinetyka 5-ASA i N-Ac-5-ASA jest porównywalna pomiędzy badanymi rasy kaukaskiej i badanymi pochodzenia latynoskiego.⁴⁵