Właściwości farmakokinetyczne
Meglumina

Właściwości farmakokinetyczne megluminy

Meglumina stanowi składnik różnych środków kontrastowych do badań obrazowych, występując jako przeciwjon w solach z kwasami gadolinowymi. Właściwości farmakokinetyczne megluminy w tych połączeniach są ściśle związane z farmakokinetyką całego kompleksu, w skład którego wchodzi.¹²

Dystrybucja megluminy w kompleksach gadolinowych

Po podaniu dożylnym środków kontrastowych zawierających megluminę, związki te ulegają szybkiej dystrybucji do płynu pozakomórkowego. W przypadku kwasu gadoterynowego w kompleksie z megluminą (Cyclolux multidose), objętość dystrybucji wynosi około 18 litrów, co odpowiada w przybliżeniu objętości płynu pozakomórkowego.³ Z kolei dla gadobenianu dimegluminy (MultiHance), całkowita pozorna objętość dystrybucji mieści się w granicach od 0,170 do 0,248 l/kg masy ciała, co również wskazuje na rozmieszczenie składnika w osoczu i przestrzeni pozakomórkowej.⁴

Istotną cechą kompleksów megluminy z kwasami gadolinowymi jest brak wiązania z białkami osocza. W przypadku kwasu gadoterynowego w połączeniu z megluminą, nie wiąże się on z białkami, takimi jak albuminy surowicy.⁵

Kinetyka eliminacji megluminy

Metabolizm i eliminacja megluminy w kompleksach z kwasami gadolinowymi charakteryzuje się kilkoma istotnymi cechami. Kompleksy te są eliminowane głównie przez nerki, w formie niezmienionej, poprzez filtrację kłębuszkową. W przypadku soli kwasu gadoterynowego z megluminą (Cyclolux multidose), eliminacja zachodzi szybko – 89% podanej dawki jest usuwane po 6 godzinach, a 95% po 24 godzinach.⁶ Podobnie jest w przypadku gadobenianu dimegluminy (MultiHance), który jest wydalany z moczem w ilości odpowiadającej 78%-94% wstrzykniętej dawki w ciągu 24 godzin.⁷

Wydalanie ze stolcem kompleksów zawierających megluminę jest nieistotne ilościowo. W przypadku Cyclolux multidose nie ma ono znaczącego udziału w całkowitej eliminacji leku.⁸ Z kolei w przypadku MultiHance, 2%-4% dawki pojawia się w kale.⁹

Istotnym aspektem farmakokinetyki tych związków jest brak wykrywalnych metabolitów, co sugeruje, że kompleksy megluminy z kwasami gadolinowymi nie podlegają biotransformacji.¹⁰

Parametry farmakokinetyczne i ich zmienność

Okres półtrwania

Okres półtrwania kompleksów megluminy z kwasami gadolinowymi zależy od funkcji nerek pacjenta. W przypadku kwasu gadoterynowego w postaci soli z megluminą (Cyclolux multidose), okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1,6 godziny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹¹ U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek okres ten ulega znacznemu wydłużeniu – do 5 godzin przy klirensie kreatyniny od 30 do 60 ml/min i około 14 godzin przy klirensie kreatyniny od 10 do 30 ml/min.¹²

W przypadku gadobenianu dimegluminy (MultiHance), farmakokinetyka w organizmie ludzkim została opisana w oparciu o model zaniku dwuwykładniczego. Okresy półtrwania dla pozornej dystrybucji i eliminacji mieszczą się w zakresie odpowiednio od 0,085 do 0,117 godziny i od 1,17 do 1,68 godziny.¹³

Klirens

Dla gadobenianu dimegluminy (MultiHance) całkowity klirens osoczowy mieści się w zakresie od 0,098 do 0,133 l/h/kg masy ciała, a klirens nerkowy w zakresie od 0,082 do 0,104 l/h/kg masy ciała. Wartości te potwierdzają, że produkt jest eliminowany głównie przez przesączanie kłębuszkowe.¹⁴

Wartości stężenia w osoczu i pole pod krzywą (AUC) dla jonów zawierających megluminę wykazują statystycznie istotną liniową zależność od podanej dawki.¹⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Farmakokinetyka u dzieci

Badania populacyjne farmakokinetyki gadobenianu dimegluminy (MultiHance) obejmowały analizę ogólnoustrojowego stężenia produktu w czasie, przeprowadzoną u 80 osób (40 dorosłych, zdrowych ochotników i 40 pacjentów pediatrycznych) w wieku od 2 do 47 lat.¹⁶ Kinetyka gadolinu u pacjentów do 2. roku życia może być określona modelem dwukompartmentowym ze standardowym współczynnikiem allomerycznym oraz klirensem kreatyniny jako współzmienną wpływającą na klirens gadolinu.¹⁷

U młodszych osób klirens i objętość dystrybucji kompleksów zawierających megluminę zmniejszają się stopniowo, co jest związane z mniejszą powierzchnią ciała.¹⁸ Efekt ten może być w znacznej mierze spowodowany przez normalizację parametrów farmakokinetycznych dla danej masy ciała.¹⁹

Na podstawie tych analiz stwierdzono, że dawkowanie produktu MultiHance oparte na przeliczaniu na masę ciała u dzieci daje podobną ekspozycję układową (pole pod krzywą, AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) jak u dorosłych, co potwierdza brak konieczności zmiany dawkowania dla populacji pediatrycznej powyżej 2. roku życia.²⁰

Farmakokinetyka w niewydolności nerek

Jak wspomniano wcześniej, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę kompleksów megluminy z kwasami gadolinowymi. W przypadku kwasu gadoterynowego w postaci soli z megluminą (Cyclolux multidose), okres półtrwania eliminacji wydłuża się znacząco wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny.²¹

Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że kwas gadoterynowy w postaci soli z megluminą może być usuwany przez hemodializę, co może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek.²²

Charakterystyka przenikania przez bariery biologiczne

Kompleksy megluminy z kwasami gadolinowymi w warunkach fizjologicznych nie przenikają przez barierę krew-mózg. Jednakże w przypadku patologicznego przerwania tej bariery lub zmian unaczynienia, może dochodzić do gromadzenia się tych związków w zmienionym chorobowo miejscu.²³ Jest to podstawa diagnostycznego zastosowania tych środków w obrazowaniu zmian patologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym.

Bezpieczeństwo stosowania kompleksów z megluminą

W przypadku gadobenianu dimegluminy (MultiHance), który ma budowę liniową, badania wykazały, że po narażeniu na gadolinowe środki kontrastowe (GdCA) gadolin może odkładać się w organizmie, w tym w mózgu oraz w innych tkankach i narządach.²⁴ W przypadku GdCA o budowie liniowej może to prowadzić do zależnego od dawki wzmocnienia intensywności sygnału w mózgu widocznego w obrazie T1-zależnym, szczególnie w jądrze zębatym, gałce bladej i wzgórzu.²⁵ Intensywność sygnału zwiększa się, a dane niekliniczne wykazały, że gadolin jest uwalniany z GdCA o budowie liniowej.²⁶

Tabela parametrów farmakokinetycznych