Właściwości farmakokinetyczne
Lewozymendan

Właściwości farmakokinetyczne lewozymendanu

Lewozymendan jest substancją stosowaną w leczeniu ostrej niewydolności serca. Jego właściwości farmakokinetyczne odznaczają się liniowym charakterem w zakresie dawek terapeutycznych od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min, co pozwala na przewidywalną odpowiedź organizmu przy zmianach dawkowania.¹²

Dystrybucja lewozymendanu w organizmie

Po podaniu dożylnym lewozymendan osiąga odpowiednie stężenie we krwi w ciągu około 1 godziny od rozpoczęcia infuzji. Stan stacjonarny ustala się w ciągu 5 godzin ciągłej infuzji.³⁴

Objętość dystrybucji (Vss) lewozymendanu wynosi około 0,2-0,3 L/kg masy ciała i zwiększa się liniowo wraz z masą ciała pacjenta.⁵⁶⁷

Ciekawym aspektem dystrybucji lewozymendanu jest jego rozmieszczenie w różnych kompartmentach organizmu. Całkowite stężenia we krwi, krwinkach czerwonych i ślinie wynoszą odpowiednio 60%, 10% i 20% stężenia w osoczu.⁸⁹

Lewozymendan w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – wskaźnik wiązania wynosi 97-98%, głównie z albuminą. W przypadku jego aktywnych metabolitów, OR-1855 i OR-1896, wskaźnik wiązania z białkami jest znacznie niższy i wynosi odpowiednio 39% i 42%.¹⁰¹¹¹²

Metabolizm lewozymendanu

Lewozymendan podlega kompleksowym procesom metabolicznym. Substancja ta jest całkowicie metabolizowana, a jedynie pomijalnie małe ilości leku macierzystego w niezmienionej postaci (poniżej 0,05% dawki) są wydalane z moczem i kałem.¹³¹⁴

Główną drogą metabolizmu lewozymendanu jest sprzęganie z cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną i koniugatami cysteiny, co prowadzi do powstania nieaktywnych metabolitów.¹⁵¹⁶

Istotnym aspektem metabolizmu lewozymendanu jest przemiana w jelicie, gdzie około 5% dawki metabolizowane jest przez redukcję do aktywnego metabolitu aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po ponownej absorpcji jest metabolizowany przez enzym N-acetylotransferazę do drugiego aktywnego metabolitu OR-1896.¹⁷¹⁸

Interesującym aspektem metabolizmu lewozymendanu jest polimorfizm genetyczny dotyczący N-acetylotransferazy 2. Stopień acetylacji jest uwarunkowany genetycznie, co prowadzi do różnic w szlakach metabolicznych u poszczególnych pacjentów:¹⁹²⁰

• U osób szybko acetylujących stężenie metabolitu OR-1896 jest nieco wyższe niż u osób wolno acetylujących
• U osób wolno acetylujących dominuje metabolit OR-1855

²¹²²

Pomimo tych różnic, ogólna ekspozycja na obydwa metabolity jest podobna u osób wolno i szybko acetylujących, a co najważniejsze nie obserwuje się różnic w działaniu hemodynamicznym pomiędzy tymi grupami pacjentów.²³²⁴

Po podaniu lewozymendanu jedynymi istotnymi metabolitami wykrywanymi w krążeniu dużym są właśnie OR-1855 i OR-1896. To tym metabolitom przypisuje się wydłużone działanie hemodynamiczne, które może trwać od 7 do 9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji lewozymendanu.²⁵²⁶

Potencjalne interakcje lekowe związane z metabolizmem

Badania in vitro wykazały, że ani lewozymendan, ani jego metabolity OR-1855 i OR-1896, przy stężeniach uzyskiwanych podczas zalecanego dawkowania, nie hamują aktywności większości izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oraz CYP3A4.²⁷²⁸

Dodatkowo:²⁹³⁰

• Lewozymendan nie hamuje aktywności CYP1A1
• Metabolity OR-1855 i OR-1896 nie hamują CYP2C8 ani CYP2C9 (w niektórych źródłach podawane jest, że nie hamują tylko CYP2C9)

³¹³²

Wykazano natomiast, że lewozymendan jest inhibitorem CYP2C8 w badaniach in vitro, co może mieć znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tego izoenzymu.³³³⁴

Badania interakcji lekowych przeprowadzone u ludzi z zastosowaniem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP3A4 i CYP2C9 oraz że inhibitory CYP3A nie wpływają na metabolizm lewozymendanu.³⁵³⁶

Eliminacja lewozymendanu i jego metabolitów

Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 mL/min/kg masy ciała, a okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo krótki i wynosi około 1 godziny.³⁷³⁸

Lewozymendan jest wydalany w następujących proporcjach:³⁹⁴⁰

• 54% dawki lewozymendanu wydalane jest z moczem
• 44% dawki lewozymendanu wydalane jest z kałem
• Ponad 95% dawki wydalane jest w ciągu jednego tygodnia

⁴¹⁴²

W przeciwieństwie do leku macierzystego, aktywne metabolity lewozymendanu (OR-1855 i OR-1896) charakteryzują się dłuższym okresem półtrwania wynoszącym około 75-80 godzin. Tworzą się one i są eliminowane z krwiobiegu powoli, osiągając maksymalne stężenie w osoczu około 2 dni po zakończeniu infuzji lewozymendanu.⁴³⁴⁴

Aktywne metabolity OR-1855 i OR-1896 ulegają sprzężeniu lub filtracji w nerkach i wydalane są głównie z moczem.⁴⁵⁴⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lewozymendanu została szczegółowo zbadana u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, bez współistniejącej niewydolności serca. Wyniki badań wykazały:⁴⁷⁴⁸

• Ekspozycja na lewozymendan była podobna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja może być nieco mniejsza

⁴⁹⁵⁰

W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie obserwuje się:⁵¹⁵²

• Nieznaczne zwiększenie niezwiązanej frakcji lewozymendanu
• Pole pod krzywą stężeń metabolitów (OR-1855 i OR-1896) może być większe nawet o 170%

⁵³⁵⁴

Przewiduje się, że wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę metabolitów OR-1855 i OR-1896 będzie mniejszy niż w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek.⁵⁵⁵⁶

W przypadku dializoterapii, lewozymendan nie ulega dializie. Natomiast metabolity OR-1855 i OR-1896 są usuwane podczas dializy, ale wartości klirensu dializy są niskie (około 8-23 mL/min), a sumaryczny wpływ 4-godzinnej dializy na ogólną ekspozycję na te metabolity jest niewielki.⁵⁷⁵⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce lewozymendanu ani w stopniu wiązania z białkami osocza w porównaniu do osób zdrowych.⁵⁹⁶⁰

Farmakokinetyka lewozymendanu i jego metabolitów (OR-1855 i OR-1896) jest generalnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh). Jedyna zauważalna różnica dotyczy okresów półtrwania w fazie eliminacji metabolitów OR-1855 i OR-1896, które były nieco wydłużone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.⁶¹⁶²

Dzieci i młodzież

Lewozymendan nie powinien być podawany dzieciom ani młodzieży. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki lewozymendanu po zastosowaniu pojedynczej dawki u dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 6 lat) wskazują, że parametry są podobne do danych uzyskanych u dorosłych. Jednak farmakokinetyka czynnych metabolitów lewozymendanu nie była badana w populacji pediatrycznej, co stanowi istotną lukę w wiedzy o zastosowaniu tego leku u dzieci.⁶³⁶⁴

Wpływ zmiennych demograficznych

Analiza populacyjna wykazała brak wpływu wieku, pochodzenia etnicznego czy płci na farmakokinetykę lewozymendanu. Jednak ta sama analiza wykazała, że objętość dystrybucji i całkowity klirens zależą od masy ciała pacjenta.⁶⁵⁶⁶

⁶⁷⁶⁸