Właściwości farmakodynamiczne
Lewozymendan

Mechanizm działania lewozymendanu

Lewozymendan jest substancją o unikalnym mechanizmie działania, należącą do grupy leków pobudzających układ sercowo-naczyniowy. Jego działanie opiera się na zwiększaniu wrażliwości białek kurczliwych na jony wapnia poprzez wiązanie się z troponiną C serca w sposób zależny od wapnia. W efekcie zwiększa się siła skurczu mięśnia sercowego bez zakłócania procesu relaksacji komór serca.¹

Poza działaniem inotropowym dodatnim, lewozymendan otwiera ATP-zależne kanały potasowe w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, wywołując rozszerzenie tętniczych naczyń oporowych (w tym wieńcowych) oraz żylnych naczyń objętościowych. Ten mechanizm przyczynia się do zmniejszenia oporu obwodowego i poprawy perfuzji narządowej.²

W warunkach laboratoryjnych in vitro lewozymendan wykazuje również właściwości selektywnego inhibitora fosfodiesterazy III, jednak znaczenie kliniczne tego działania w stężeniach terapeutycznych pozostaje niejasne.³

Efekty hemodynamiczne lewozymendanu

U pacjentów z niewydolnością serca połączone działanie inotropowe dodatnie i rozszerzające naczynia krwionośne prowadzi do zwiększenia siły skurczu oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego, nie wpływając negatywnie na rozkurczanie komór serca.⁴

Badania hemodynamiczne przeprowadzone zarówno na zdrowych ochotnikach, jak i na pacjentach ze stabilną oraz niestabilną niewydolnością serca wykazały zależne od dawki działanie lewozymendanu podawanego dożylnie. Skuteczność obserwowano zarówno po podaniu dawki nasycającej (od 3 mikrogramów/kg mc. do 24 mikrogramów/kg mc.), jak i w postaci infuzji ciągłej (od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min).⁵

W porównaniu z placebo, lewozymendan wykazuje następujące działania hemodynamiczne:

• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Zwiększenie objętości wyrzutowej serca
• Zwiększenie frakcji wyrzutowej
• Zwiększenie częstości czynności serca
• Obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi
• Obniżenie ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych
• Obniżenie ciśnienia w prawym przedsionku
• Zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego

⁶

Wpływ na krążenie wieńcowe i perfuzję mięśnia sercowego

Infuzja lewozymendanu zwiększa przepływ wieńcowy krwi u pacjentów po operacji naczyń wieńcowych oraz poprawia perfuzję mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Co istotne, korzyści te są osiągane bez znacznego zwiększenia zużycia tlenu przez serce, co stanowi istotną przewagę w porównaniu z innymi lekami inotropowymi.⁷

Ponadto lewozymendan pobudza ogłuszony mięsień sercowy u pacjentów po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA) lub leczeniu trombolitycznym, co ma istotne znaczenie w kontekście ostrych zespołów wieńcowych.⁸

Wpływ na biomarkery i aminy katecholowe

Leczenie z zastosowaniem infuzji dożylnej lewozymendanu znacznie obniża stężenie krążącej endoteliny-1 u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Jest to istotny efekt, ponieważ endotelina-1 jest silnym wazokonstryktorem, którego podwyższone stężenie jest niekorzystne u pacjentów z niewydolnością serca.⁹

Przy zalecanych szybkościach infuzji lewozymendan nie powoduje zwiększenia stężenia amin katecholowych w osoczu, co stanowi kolejną istotną przewagę nad klasycznymi lekami inotropowymi, które często zwiększają aktywność adrenergiczną i w konsekwencji mogą nasilać zaburzenia rytmu oraz zwiększać zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen.¹⁰

Badania kliniczne w ostrej niewydolności serca (ADHF)

Skuteczność i bezpieczeństwo lewozymendanu w leczeniu ostrej niewydolności serca (ADHF) oceniano w licznych randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wielonarodowych badaniach klinicznych. W badaniach tych wzięło udział ponad 2800 pacjentów z niewydolnością serca.¹¹

Program REVIVE

Program REVIVE był serią badań klinicznych porównujących skuteczność lewozymendanu ze standardową opieką do placebo ze standardową opieką w leczeniu ADHF.

REVIVE I – W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu pilotażowym, u 100 pacjentów z ADHF otrzymujących 24-godzinną infuzję lewozymendanu zaobserwowano korzystną odpowiedź, ocenioną w klinicznym złożonym punkcie końcowym w porównaniu do placebo ze standardową opieką.¹²

REVIVE II – Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kluczowe, które objęło 600 pacjentów hospitalizowanych z ADHF. Pacjentom podawano przez 10 minut nasycającą dawkę 6-12 mikrogramów/kg mc., a następnie określone przez protokół stopniowe miareczkowanie lewozymendanu do 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min do 24 godzin. Terapia ta zapewniła poprawę statusu klinicznego pacjentów z ADHF, którzy po dożylnej terapii diuretykami nadal odczuwali duszności.¹³

Kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów hospitalizowanych z ADHF, frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35% w ciągu ostatnich 12 miesięcy oraz dusznością spoczynkową. Wszystkie podstawowe metody leczenia były dozwolone, z wyjątkiem dożylnego podawania milrinonu.¹⁴

Kryteria wyłączenia z badania obejmowały ciężkie zwężenie dróg odpływu z komór serca, wstrząs kardiogenny, ciśnienie skurczowe ≤ 90 mmHg lub częstość akcji serca ≥ 120 uderzeń na minutę (utrzymująca się przez przynajmniej 5 minut), lub konieczność mechanicznej wentylacji pacjenta.¹⁵

Wyniki uzyskane w głównym punkcie końcowym wykazały, że u większego odsetka pacjentów uzyskano poprawę, a u mniejszego pogorszenie stanu (p = 0,015), co oceniono w klinicznym złożonym punkcie końcowym uwzględniającym długotrwały korzystny wpływ na stan kliniczny w ciągu trzech punktów czasowych: 6 godzin, 24 godziny i 5 dni. Poziom natriuretycznego peptydu typu B (BNP) został istotnie obniżony w porównaniu do placebo ze standardową opieką po 24 godzinach i w ciągu 5 dni (p = 0,001).¹⁶

Odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy, choć nieistotny statystycznie, w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe < 60 mmHg w punkcie początkowym są czynnikami zwiększającymi ryzyko śmierci.<sup data-drug="Simdax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy, choć nieistotny statystycznie w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe 17

Badanie SURVIVE

W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie maskowanym, w grupach równoległych, wieloośrodkowym badaniu SURVIVE porównywano lewozymendan i dobutaminę oraz określono śmiertelność w ciągu 180 dni wśród 1327 pacjentów z ADHF, którzy wymagali dodatkowego leczenia po niedostatecznej odpowiedzi na dożylne diuretyki lub leki rozszerzające naczynia krwionośne.¹⁸

Populacja pacjentów była ogólnie podobna do populacji z badania REVIVE II, jednak obejmowała również pacjentów bez niewydolności serca w wywiadzie (np. z ostrym zawałem mięśnia sercowego), a także pacjentów wymagających mechanicznej wentylacji. Około 90% pacjentów zakwalifikowano do badania ze względu na duszność spoczynkową.¹⁹

Wyniki badania SURVIVE nie wykazały statystycznie istotnych różnic między lewozymendanem a dobutaminą w przypadku śmierci z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 180 dni {hazard względny = 0,91 (przedział ufności 95% [0,74; 1,13] p = 0,401)}. Jednak w dniu 5. zaobserwowano przewagę liczbową na korzyść lewozymendanu pod względem śmiertelności (4% dla lewozymendanu vs. 6% dla dobutaminy). Przewaga ta utrzymywała się przez okres 31 dni (12% dla lewozymendanu vs. 14% dla dobutaminy) i była bardziej widoczna wśród pacjentów otrzymujących podstawowe leczenie lekami beta-adrenolitycznymi.²⁰

Warto zauważyć, że w obu grupach terapeutycznych, wśród pacjentów z niskim ciśnieniem krwi w punkcie początkowym zaobserwowano większy odsetek zgonów niż u pacjentów z wyższym początkowym ciśnieniem krwi.²¹

Badanie LIDO

W badaniu LIDO wykazano, że lewozymendan prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia pojemności minutowej serca i rzutu skurczowego serca, jak również do zależnego od dawki spadku ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, średniego ciśnienia tętniczego i całkowitego oporu obwodowego.²²

Było to podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie obejmujące 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy < 2,5 l/min/m2; ciśnienie zaklinowania w płucnych naczyniach włosowatych (PCWP) > 15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego. Pacjenci otrzymywali lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny.<sup data-drug="Levosimendan Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy 15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego otrzymywało lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny.”>23

Charakterystyka kliniczna badanej populacji:

• U 47% pacjentów występowała niewydolność serca o etiologii niedokrwiennej
• 45% pacjentów miało idiopatyczną kardiomiopatię rozstrzeniową
• 76% pacjentów miało duszność spoczynkową

²⁴

Do głównych kryteriów wyłączenia zaliczano ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg i częstość czynności serca przekraczającą 120 uderzeń na minutę.²⁵

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił wzrost pojemności minutowej serca o ≥ 30% oraz równoczesne obniżenie ciśnienia zaklinowania o ≥ 25% po 24 godzinach. Parametry te osiągnięto u 28% pacjentów leczonych lewozymendanem, w porównaniu z 15% pacjentów leczonych dobutaminą (p = 0,025).²⁶

W kontekście objawów klinicznych:

• U 68% pacjentów z dolegliwościami zaobserwowano zmniejszenie duszności po leczeniu lewozymendanem, w porównaniu do 59% po leczeniu dobutaminą
• Zmniejszenie zmęczenia po leczeniu lewozymendanem i dobutaminą zaobserwowano u odpowiednio 63% i 47% pacjentów

²⁷

Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny do 31. dnia wynosił 7,8% dla pacjentów leczonych lewozymendanem i 17% dla pacjentów leczonych dobutaminą, co sugeruje potencjalną korzyść w zakresie przeżywalności krótkoterminowej.²⁸

Badanie RUSSLAN

W kolejnym podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu RUSSLAN, przeprowadzonym głównie w celu oceny bezpieczeństwa, 504 pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego, którzy według oceny wymagali wsparcia inotropowego, otrzymywało lewozymendan lub placebo przez 6 godzin. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania niedociśnienia i niedokrwienia pomiędzy grupami.²⁹

W analizie retrospektywnej badań LIDO i RUSSLAN nie zaobserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na przeżywalność do 6 miesięcy, co dodatkowo potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa lewozymendanu.³⁰

Badania kliniczne w kardiochirurgii

Badanie LEVO-CTS

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 882 pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym, podawanie lewozymendanu (0,2 mikrograma/kg mc./min przez 60 min, a następnie 0,1 mikrograma/kg mc./min przez 23 godziny) rozpoczęto podczas indukcji znieczulenia u pacjentów z przedoperacyjną frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35%.³¹

Badanie nie spełniło złożonych pierwszorzędowych punktów końcowych. Czteroskładnikowy pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon do 30. dnia, nerkozastępcza terapia do 30. dnia, okołooperacyjny zawał mięśnia sercowego do 5. dnia lub zastosowanie mechanicznego urządzenia wspomagającego pracę serca do 5. dnia) wystąpił u 24,5% w grupie otrzymującej lewozymendan oraz w 24,5% w grupie placebo (skorygowany OR, 1,00; 99% CI, 0,66 do 1,54).³²

Dwuskładnikowy pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon do 30. dnia lub zastosowanie mechanicznego urządzenia wspomagającego pracę serca do 5. dnia) wystąpił u 13,1% w grupie lewozymendanu i u 11,4% w grupie placebo (skorygowany iloraz szans 1,18; 96% CI 0,76 do 1,82).³³

Po 90 dniach zgon wystąpił u 4,7% pacjentów w grupie lewozymendanu i 7,1% w grupie placebo (nieskorygowany współczynnik ryzyka, 0,64; 95% CI, 0,37 do 1,13), wskazując na potencjalną korzyść z zastosowania lewozymendanu w dłuższej perspektywie czasowej, choć różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej.³⁴

W badaniu obserwowano również działania niepożądane:

• Niedociśnienie zaobserwowano u 36% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 33% w grupie placebo
• Migotanie przedsionków zaobserwowano u 38% pacjentów w grupie lewozymendanu i 33% w grupie placebo

³⁵

Badanie LICORN

W zainicjowanym przez badacza, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą LICORN uczestniczyło 336 dorosłych pacjentów z LVEF ≤40% zaplanowanych do wykonania pomostowania aortalno-wieńcowego (z operacją zastawki lub bez).³⁶

Wlew lewozymendanu 0,1 mikrograma/kg mc./min, bez dawki nasycającej, podawano przez 24 godziny po indukcji znieczulenia.³⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym było połączenie wlewu amin katecholowych utrzymującego się dłużej niż 48 godzin, konieczności stosowania mechanicznych urządzeń wspomagających krążenie w okresie pooperacyjnym lub konieczności leczenia nerkozastępczego.³⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 52% pacjentów otrzymujących lewozymendan i 61% pacjentów otrzymujących placebo (bezwzględna różnica ryzyka, −7%; 95% CI, −17% do 3%). Szacowane 10% zmniejszenie ryzyka było głównie związane z potrzebą wlewu amin katecholowych po 48 godzinach.³⁹

Śmiertelność po 180 dniach wyniosła 8% w grupie lewozymendanu i 10% w grupie placebo. W zakresie działań niepożądanych niedociśnienie zaobserwowano u 57% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 48% w grupie placebo, natomiast migotanie przedsionków obserwowano u 50% pacjentów w grupie lewozymendanu i 40% w grupie placebo.⁴⁰