Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Laktoza

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania laktozy – wprowadzenie

Laktoza jest disacharydem naturalnie występującym w mleku ssaków, szeroko stosowanym jako substancja pomocnicza w wielu produktach leczniczych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji na podstawie informacji zawartych w charakterystykach produktów leczniczych zawierających laktozę w swoim składzie.^{1 2}

Badania genotoksyczności i mutagenności laktozy

W przypadku większości leków zawierających laktozę jako substancję pomocniczą, brak jest specyficznych badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne czy mutagenne samej laktozy. W badaniach przedklinicznych często oceniane są raczej substancje czynne leków.^{3 4}

Na podstawie dostępnych danych nie ma podstaw, by przypisywać laktozie istotne działanie mutagenne czy genotoksyczne. W standardowych badaniach genotoksyczności różnych leków zawierających laktozę jako substancję pomocniczą, takich jak w testach Amesa in vitro na komórkach bakteryjnych czy testach in vivo, nie odnotowano istotnych sygnałów bezpieczeństwa związanych z tą substancją.⁵

Potencjał rakotwórczy laktozy

Dłuoterminowe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze laktozy jako izolowanej substancji nie są powszechnie dostępne. W badaniach rakotwórczości leków zawierających laktozę, koncentrowano się na ocenie substancji aktywnych, a nie substancji pomocniczych.^{6 7}

Dwuletnie badania rakotwórczości przeprowadzone dla różnych leków zawierających laktozę jako substancję pomocniczą nie wskazują na zwiększone ryzyko działania rakotwórczego związanego z laktozą.^{8 9}

Długookresowe badania rakotwórczości

W przypadku wielu leków przeprowadzono długoterminowe badania na zwierzętach w celu oceny potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego. Chociaż laktoza jest składnikiem tych preparatów, potencjalne działania rakotwórcze przypisywane były raczej substancjom aktywnym niż laktozie.¹⁰

Wpływ laktozy na rozród i rozwój płodu

Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na to, aby laktoza jako substancja pomocnicza miała istotny wpływ na płodność czy rozwój płodu. W badaniach reprodukcyjnych różnych leków zawierających laktozę, obserwowane efekty były przypisywane substancjom aktywnym, a nie laktozie.¹¹

Pomimo tego, że w badaniach toksyczności reprodukcyjnej obserwowano różne efekty, jak zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy, opóźnienie rozwoju czy działanie embriotoksyczne, efekty te były związane z substancjami aktywnymi leków, a nie z zawartą w nich laktozą.^{12 13}

Badania płodności

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego przeprowadzonych dla różnych leków zawierających laktozę, obserwowane efekty dla samców i samic doświadczalnych były związane z substancjami aktywnymi. Przykładem może być dazatynib, który nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach, jednakże w większych dawkach indukował obumieranie płodów.¹⁴

Badania rozwoju płodu

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dla różnych leków zawierających laktozę, obserwowane efekty toksyczne wobec płodów, takie jak obumieranie zarodków, zmniejszenie liczebności miotów czy zmiany kośćca płodów, były przypisywane substancjom aktywnym, a nie laktozie jako takiej.^{15 16}

W przypadku pregabaliny, toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania laktozy jako substancji pomocniczej w dawkach terapeutycznych.¹⁷

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach toksyczności ogólnej różnych leków zawierających laktozę jako substancję pomocniczą, główne efekty toksyczne były związane z substancjami aktywnymi. Dla przykładu, w przypadku dazatynibu główne działania toksyczne dotyczyły przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego i limfatycznego.^{18 19}

Nie stwierdzono specyficznych efektów toksycznych przypisywanych laktozie w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, natomiast obserwowane efekty dotyczyły substancji aktywnych leków.^{20 21}

Toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego

W badaniach toksyczności leków zawierających laktozę jako substancję pomocniczą, obserwowane efekty toksyczne dotyczące przewodu pokarmowego były przypisywane substancjom aktywnym. Na przykład, w przypadku etorykoksybu, toksyczne działanie na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu ekspozycji.²²

Toksyczność narządowa

W przypadku niektórych leków zawierających laktozę jako substancję pomocniczą, obserwowano specyficzne efekty toksyczne na różne narządy, takie jak wątroba, nerki czy tarczyca, jednakże efekty te były związane z substancjami aktywnymi, a nie z laktozą.^{23 24}

Wpływ na układ immunologiczny

Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują, aby laktoza jako substancja pomocnicza miała istotny wpływ na układ immunologiczny. W badaniach immunotoksyczności różnych leków zawierających laktozę jako substancję pomocniczą, obserwowane efekty immunosupresyjne były związane z substancjami aktywnymi, jak na przykład dazatynib u myszy.^{25 26}

Badania fototoksyczności

W badaniach fototoksyczności leków zawierających laktozę jako substancję pomocniczą, nie stwierdzono specyficznego wpływu tej substancji na wrażliwość na światło. Obserwowane efekty fototoksyczne, jak w przypadku dazatynibu, były związane z substancjami aktywnymi.^{27 28}

Ograniczenia dostępnych danych przedklinicznych

Warto zauważyć, że w przypadku niektórych leków zawierających laktozę, charakterystyki produktów leczniczych zawierają informacje o braku przeprowadzenia specyficznych badań bezpieczeństwa dla niektórych aspektów, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie bezpieczeństwa stosowania laktozy.^{29 30}

Jednocześnie dostępne dane przedkliniczne z innych źródeł często wykazują, że obserwowane efekty w badaniach przedklinicznych wynikają raczej z działania farmakodynamicznego substancji czynnych niż z działania substancji pomocniczych, takich jak laktoza.^{31 32}

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa stosowania laktozy w badaniach przedklinicznych

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych dotyczących różnych leków zawierających laktozę jako substancję pomocniczą, można stwierdzić, że laktoza jest substancją o niskim profilu toksyczności przedklinicznej. Obserwowane efekty toksyczne w badaniach przedklinicznych są związane głównie z substancjami aktywnymi leków, a nie z laktozą.^{33 34}

Dostępne dane nie wskazują na genotoksyczność, rakotwórczość czy toksyczność reprodukcyjną laktozy. Podobnie, brak jest danych sugerujących istotną toksyczność ogólną, immunotoksyczność czy fototoksyczność związaną z laktozą jako substancją pomocniczą.^{35 36}

Biorąc pod uwagę powyższe, laktoza jako substancja pomocnicza w dawkach stosowanych w produktach leczniczych nie stanowi istotnego zagrożenia dla bezpieczeństwa stosowania z punktu widzenia danych przedklinicznych.