Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ksylometazolina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ksylometazoliny

Ksylometazolina to powszechnie stosowana substancja aktywna w preparatach zmniejszających przekrwienie błony śluzowej nosa. Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na reprodukcję, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu tej substancji w zalecanych dawkach terapeutycznych.^{1 2}

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej określono minimalne dawki toksyczne dla ksylometazoliny. Badania wykazały, że najniższa ostra toksyczność ksylometazoliny wynosiła 30 mg/kg dla psa po podaniu drogą doustną oraz 12,5 mg/kg dla myszy po podaniu dożylnym.³ Wartości te znacznie przekraczają dawki stosowane w preparatach leczniczych, co potwierdza szeroki margines bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym.

Badania toksyczności przewlekłej

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności przewlekłej na szczurach, po podaniu ksylometazoliny drogą doustną w dawkach 6, 20 i 60 mg/kg/dobę, tylko w grupie zwierząt otrzymującej najmniejszą dawkę (6 mg/kg/dobę) nie odnotowano istotnych zmian wywołanych przez substancję. W grupach otrzymujących wyższe dawki stwierdzono objawy nadciśnienia, nieznaczne zmniejszenie ilości przyjmowanych pokarmów, zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz zwiększoną śmiertelność.⁴

W analogicznym 3-miesięcznym badaniu toksyczności na psach, po podaniu ksylometazoliny drogą doustną w dawkach 1, 3 i 10 mg/kg/dobę, niewielkie objawy toksyczne zaobserwowano już po podaniu dawki 1 mg/kg/dobę. W grupach otrzymujących wyższe dawki odnotowano zmiany w wynikach badań biochemicznych krwi (podwyższone poziomy GPT, CPK, LDH) oraz zwiększoną śmiertelność. W każdej z badanych grup stwierdzono zmiany w zapisie EKG. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę zaobserwowano również zmiany patologiczne w sercu, nerkach, wątrobie i przewodzie pokarmowym.⁵

W badaniach na zwierzętach po ogólnym podaniu ksylometazoliny obserwowano utrzymujące się przez dłuższy czas objawy typowe dla pobudzenia układu współczulnego, takie jak: wzrost ciśnienia tętniczego, tachykardia, rozszerzenie źrenic i piloerekcja.^{6 7}

Zaobserwowano również, że zależne od dawki zmiany czynnościowe i morfologiczne występowały w związku z długotrwałym, wyraźnym zwężeniem naczyń krwionośnych podczas stosowania dawek wysokich i śmiertelnych.⁸

Badania genotoksyczności

Liczne badania wykazały, że ksylometazolina nie ma działania mutagennego.^{9 10 11 12} Dane genotoksyczne uzyskane w badaniach in vitro i in vivo nie wskazują na potencjał genotoksyczny tej substancji.¹³

Badania karcynogenności

Brak jest kompleksowych danych dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego ksylometazoliny.^{14 15 16} Jednakże dostępne badania przedkliniczne nie wskazują na szczególne zagrożenie rakotwórczością.¹⁷

Wpływ na reprodukcję

Badania na myszach i szczurach, którym podano podskórnie ksylometazolinę, nie wykazały jej teratogennego działania.^{18 19 20 21 22 23}

W badaniach z ksylometazoliną podawaną podskórnie aż do dawki 7,5 mg/kg/dobę nie wykazano działania teratogennego u myszy i szczurów.²⁴

Jednakże dawki większe niż terapeutyczne mogą wywierać niekorzystny wpływ na rozwój płodu. Zaobserwowano, że takie dawki były letalne dla zarodka lub powodowały zmniejszenie/spowolnienie wzrostu płodu.^{25 26 27 28}

U szczurów zaobserwowano również zmniejszenie wytwarzania mleka po podaniu ksylometazoliny w dawkach większych niż terapeutyczne.^{29 30 31 32}

Większość badań nie dostarczyła dowodów na wpływ ksylometazoliny na płodność.^{33 34 35} Jednak w przypadku preparatu Orinox HA stwierdzono, że nie ma danych dotyczących wpływu na płodność.³⁶

Szczegółowe badania z ksylometazoliną w połączeniu z deksopantenolem

W przypadku preparatów zawierających kombinację ksylometazoliny i deksopantenolu, badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa obu substancji nie wykazały ich szkodliwego działania przy zalecanym dawkowaniu i stosowaniu w prawidłowy sposób.³⁷

Kwas pantotenowy i jego pochodne, w tym deksopantenol, wykazują bardzo niską toksyczność. W badaniach ostrej toksyczności doustnej deksopantenolu/pantenolu ustalono, że wartość LD₅₀ wynosi 6,25 g/kg masy ciała u myszy oraz 3,0 g/kg masy ciała u królików.^{38 39}

Brak jest danych naukowych na temat działania mutagennego, rakotwórczego i teratogennego deksopantenolu.^{40 41}

Badania połączenia ksylometazoliny z bromkiem ipratropiowym

W przypadku preparatów zawierających kombinację ksylometazoliny chlorowodorku i ipratropiowego bromku, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa obu substancji nie wykazały ich szkodliwego działania przy zalecanym dawkowaniu i stosowaniu produktu leczniczego.^{42 43}

Badania przedkliniczne bromku ipratropiowego nie wykazały jego działania mutagennego, genotoksycznego, czy też rakotwórczego.^{44 45}

Dane z badań przedklinicznych na królikach wykazały embriotoksyczność po podaniu wziewnym bromku ipratropiowego w dawkach około 14-krotnie większych niż dawki kliniczne podawane ludziom.^{46 47}

Wpływ substancji pomocniczych

W niektórych preparatach z ksylometazoliną jako substancja pomocnicza wykorzystywany jest chlorek benzalkoniowy. Dane przedkliniczne uzyskane w badaniach in vitro i in vivo na modelu zwierzęcym (szczurach) wskazują, że benzalkoniowy chlorek wywiera zależne od stężenia i czasu toksyczne działanie na rzęski, włącznie z nieodwracalnym ich unieruchomieniem. Substancja ta wywołuje również zmiany histopatologiczne w błonie śluzowej nosa.⁴⁸

Podsumowanie danych przedklinicznych

Na podstawie przedstawionych danych przedklinicznych można stwierdzić, że ksylometazolina, stosowana w dawkach terapeutycznych, jest substancją o korzystnym profilu bezpieczeństwa. Nie stwierdzono działania mutagennego, teratogennego czy rakotwórczego. Obserwowane efekty niepożądane występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej.

Substancja wykazuje typowe dla agonistów receptorów alfa-adrenergicznych działania na układ sercowo-naczyniowy, które mogą być obserwowane przy wyższych stężeniach systemowych. Jednak miejscowa aplikacja w rekomendowanych dawkach, przy zachowaniu wskazań i przeciwwskazań, jest bezpieczna pod względem przedklinicznym.

W przypadku kombinacji ksylometazoliny z innymi substancjami aktywnymi (deksopantenol, bromek ipratropiowy), dane przedkliniczne również nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu tych preparatów zgodnie z zaleceniami.