Właściwości farmakokinetyczne
Karbidopa

Właściwości farmakokinetyczne karbidopy

Karbidopa jest substancją aktywną stosowaną w terapii choroby Parkinsona, zwykle w skojarzeniu z lewodopą. Jej głównym zadaniem jest hamowanie obwodowej dekarboksylacji lewodopy do dopaminy, co pozwala na zwiększenie dostępności lewodopy w ośrodkowym układzie nerwowym. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne karbidopy, która odgrywa kluczową rolę w zwiększeniu skuteczności leczenia lewodopą.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Karbidopa po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z chorobą Parkinsona osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie 2-4 godzin u zdrowych ochotników oraz 1,5-5 godzin u pacjentów z chorobą Parkinsona. W obu grupach obserwuje się podobny profil wchłaniania.²

Karbidopa wiąże się z białkami osocza w około 36%, co jest istotnym parametrem wpływającym na jej dystrybucję w organizmie.³ Charakterystyczną cechą karbidopy jest to, że nie przenika ona przez barierę krew-mózg, co odróżnia ją od lewodopy. Ta właściwość jest kluczowa dla jej działania terapeutycznego – hamuje ona dekarboksylację lewodopy na obwodzie, nie wpływając na dekarboksylację lewodopy w ośrodkowym układzie nerwowym.^{4 5}

Istotnym aspektem dystrybucji karbidopy jest zdolność do przenikania przez łożysko oraz do mleka kobiecego, co ma znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁶

Metabolizm karbidopy

Karbidopa podlega procesom metabolicznym w organizmie, prowadzącym do powstania kilku metabolitów. Metabolizm karbidopy był badany zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z chorobą Parkinsona, przy czym w obu grupach obserwowano podobny stopień metabolizmu.⁷

Główne metabolity karbidopy to:

• Kwas alfa-metylo-3-metoksy-4-hydroksyfenylopropionowy – stanowiący około 14% całkowitej ilości wydalanych radioaktywnych metabolitów⁸
• Kwas alfa-metylo-3,4-dihydroksyfenylopropionowy – stanowiący około 10% całkowitej ilości wydalanych radioaktywnych metabolitów⁹

Ponadto, wykryto dwa drugorzędne metabolity:

• 3,4-dihydroksy fenyloaceton¹⁰
• N-metylokarbidopa (identyfikacja wstępna)¹¹

Oba te drugorzędne metabolity stanowią mniej niż 5% całkowitej ilości metabolitów wydalanych z moczem.¹²

Badania z użyciem znakowanej radioizotopowo karbidopy wykazały, że niezmieniona karbidopa jest wydalana z moczem przez pierwsze 7 godzin i stanowi około 35% całkowitej radioaktywności wydalanej z moczem. Po tym czasie wydalane są już tylko metabolity.¹³ Co istotne, nie obserwowano obecności hydrazyn ani koniugatów w metabolizmie karbidopy.^{14 15}

Wydalanie karbidopy

Karbidopa i jej metabolity są wydalane z organizmu głównie przez nerki w moczu. Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest okres półtrwania karbidopy w fazie eliminacji, który wynosi około 2 godzin.¹⁶

Badania z wykorzystaniem radioaktywnego znakowania wykazały, że po podaniu karbidopy zarówno zdrowym ochotnikom, jak i pacjentom z chorobą Parkinsona, w przybliżeniu równe ilości radioaktywności były wydalane z moczem i kałem.¹⁷

Główne metabolity karbidopy – kwas α-metylo-3-metoksy-4-hydroksyfenylopropionowy i kwas α-metylo-3,4-dihydroksyfenylopropionowy są wydalane przede wszystkim w moczu, w postaci niezmienionej lub jako koniugaty glukuronidowe.¹⁸

Wpływ karbidopy na farmakokinetyczne właściwości lewodopy

Karbidopa wywiera znaczący wpływ na farmakokinetykę lewodopy, co jest podstawą ich łącznego stosowania w terapii choroby Parkinsona. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty tego wpływu:

Zwiększenie biodostępności lewodopy

Karbidopa statystycznie istotnie zwiększa stężenie lewodopy w osoczu w porównaniu z placebo, co wykazano w badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników. Efekt ten obserwuje się zarówno gdy karbidopa jest podawana przed lewodopą, jak i podczas jednoczesnego podawania obu leków.¹⁹

W jednym z badań zaobserwowano, że wcześniejsze podanie karbidopy powodowało około 5-krotne zwiększenie stężenia lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki oraz wydłużenie czasu trwania mierzalnych stężeń lewodopy w osoczu z 4 do 8 godzin.²⁰

Wydłużenie okresu półtrwania lewodopy

Jednym z najważniejszych efektów działania karbidopy jest wydłużenie okresu półtrwania lewodopy. Okres półtrwania lewodopy podawanej bez inhibitora dekarboksylazy wynosi około 50 minut, natomiast jednoczesne podanie karbidopy i lewodopy wydłuża ten czas do około 1,5 godziny.^{21 22}

W badaniu, w którym pacjentom z chorobą Parkinsona podawano karbidopę, a następnie pojedynczą dawkę lewodopy ze znakowanym radioizotopowo rdzeniem cząsteczki, stwierdzono wydłużenie okresu półtrwania całkowitej radioaktywności lewodopy w osoczu z 3 do 15 godzin.²³

Zwiększenie frakcji niezmienionej lewodopy

Wykazano, że karbidopa co najmniej 3-krotnie zwiększa odsetek radioaktywności niezmienionej lewodopy w organizmie.²⁴ Wcześniejsze podanie karbidopy powoduje również zmniejszenie stężenia dopaminy i kwasu homowanilinowego zarówno w osoczu, jak i w moczu, co świadczy o skutecznym hamowaniu obwodowej dekarboksylacji lewodopy.²⁵

To zmniejszenie obwodowego metabolizmu lewodopy jest kluczowe dla zwiększenia jej dostępności dla ośrodkowego układu nerwowego, co pozwala na stosowanie mniejszych dawek lewodopy w celu osiągnięcia takiego samego działania terapeutycznego, jednocześnie zmniejszając nasilenie działań niepożądanych, szczególnie nudności, wymiotów oraz zaburzeń rytmu serca.^{26 27}

Porównanie właściwości farmakokinetycznych postaci o różnym czasie uwalniania

Właściwości farmakokinetyczne karbidopy i lewodopy różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej preparatu, zwłaszcza w odniesieniu do czasu uwalniania (preparaty o natychmiastowym vs. przedłużonym/zmodyfikowanym uwalnianiu).

^{28 29}

Z powodu mniejszej biodostępności lewodopy z preparatów o przedłużonym uwalnianiu (około 70% biodostępności z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu), dawka dobowa lewodopy w postaci o przedłużonym/zmodyfikowanym uwalnianiu powinna z zasady być większa niż w przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu.^{30 31}

Porównano również różne moce tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Średnie maksymalne stężenie lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki produktu lewodopy z karbidopą 100 mg+25 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu stanowiło około 70% wartości tego parametru po podaniu produktu w tej samej postaci o mocy 200 mg+50 mg. Średni czas uzyskania maksymalnych stężeń lewodopy w osoczu był nieco krótszy w przypadku produktu o mocy 100 mg+25 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z produktem o mocy 200 mg+50 mg w tej samej postaci.³²

Specyficzne właściwości farmakokinetyczne żelu dojelitowego Duodopa

Produkt Duodopa stanowi wyjątkową postać farmaceutyczną zawierającą karbidopę i lewodopę, ponieważ jest podawany przez zgłębnik wprowadzony bezpośrednio do dwunastnicy lub jelita czczego. Dzięki temu uzyskuje się specyficzny profil farmakokinetyczny:

• Lewodopa jest szybko i skutecznie wchłaniana z jelita przez wysokowydajny system transportowania aminokwasów³³
• Biodostępność lewodopy z produktu Duodopa jest porównywalna do biodostępności z tabletek doustnych zawierających lewodopę z karbidopą (100 mg + 25 mg)³⁴
• Przy podawaniu produktu Duodopa do jelita czczego szybko osiągane są stężenia terapeutyczne lewodopy w osoczu, a stałe stężenia lewodopy utrzymują się przez cały okres wlewu³⁵
• Po zakończeniu wlewu stężenia lewodopy szybko się zmniejszają³⁶
• Wewnątrzosobnicza zmienność stężeń lewodopy w osoczu począwszy od 2. godziny do 16. godziny po rozpoczęciu wlewu jest niska (13%)³⁷

W badaniu fazy III produktu Duodopa, z wykorzystaniem metody podwójnie ślepej próby i z aktywną grupą kontrolną, wewnątrzosobnicza zmienność stężeń lewodopy w osoczu była o wiele niższa u pacjentów leczonych produktem Duodopa (21%) niż u pacjentów doustnie leczonych lewodopą z karbidopą w postaci tabletek 100 + 25 mg (67%).³⁸

Mniejsze wahania w stężeniu lewodopy w osoczu wpływają na zmniejszenie wahań reakcji na leczenie, co jest szczególnie istotne w zaawansowanej chorobie Parkinsona.³⁹