Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Karbidopa

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie karbidopy

Karbidopa jest substancją aktywną często stosowaną w leczeniu choroby Parkinsona w połączeniu z lewodopą. Dokładna analiza danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa tej substancji pozwala na kompleksową ocenę jej profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi.¹²

Badania ostrej toksyczności

Badania toksyczności ostrej karbidopy wykazały stosunkowo niską toksyczność tej substancji. Oznaczona wartość LD50 dla karbidopy podawanej doustnie wynosiła 1750 mg/kg masy ciała u dorosłych samic myszy, 4810 mg/kg masy ciała u młodych dorosłych samic szczurów i 5610 mg/kg masy ciała u młodych dorosłych samców szczurów. Zaobserwowano różnice w toksyczności karbidopy w zależności od wieku zwierząt – substancja była bardziej toksyczna u nowo narodzonych szczurów w porównaniu do osobników dorosłych, przy czym toksyczność u potomstwa niedawno odsadzonego od matek była podobna jak u dorosłych szczurów.³

Główne objawy zatrucia karbidopą u zwierząt doświadczalnych obejmowały opadanie powiek, ataksję i zmniejszoną aktywność. U myszy dodatkowo obserwowano zmniejszenie częstości rytmu oddechowego. Zgony zwierząt występowały zwykle w ciągu 12 godzin od podania, choć w niektórych przypadkach obserwowano je nawet do 12 dni później.⁴

Badania toksyczności przewlekłej

Przewlekłą toksyczność karbidopy oceniano w badaniach długoterminowych na małpach (badanie roczne) i szczurach (badanie 96-tygodniowe), stosując dawki dobowe od 25 mg/kg do 135 mg/kg masy ciała. U małp nie zaobserwowano istotnych działań związanych z podaniem substancji. U szczurów wystąpiła atonia we wszystkich badanych grupach dawkowania. W grupie szczurów otrzymujących największą dawkę stwierdzono istotnie większą średnią masę nerek w porównaniu do grup kontrolnych, jednak bez zmian makroskopowych czy mikroskopowych, które mogłyby wyjaśnić to zjawisko. Nie stwierdzono żadnych charakterystycznych zmian histologicznych wynikających z ekspozycji na substancję.⁵

W 96-tygodniowych badaniach na szczurach nie zaobserwowano wpływu karbidopy na rozwój różnych typów nowotworów ani na zwiększenie częstości ich występowania, co wskazuje na brak potencjału rakotwórczego tej substancji.⁶

Interesująca obserwacja dotyczyła psów, u których karbidopa powodowała niedobór pirydoksyny, któremu można było zapobiec poprzez jednoczesne podawanie pirydoksyny. Z wyjątkiem tego niedoboru, nie obserwowano toksyczności karbidopy spowodowanej działaniem hydrazyny u psów.⁷

Badania toksyczności kombinacji karbidopy z lewodopą

Przeprowadzono również badania oceniające toksyczność połączenia karbidopy z lewodopą, gdyż obie substancje są zwykle podawane łącznie w leczeniu choroby Parkinsona. Wartości LD50 różnych połączeń tych substancji podawanych doustnie myszom wynosiły od 1930 mg/kg masy ciała (stosunek 1:1) do 3270 mg/kg masy ciała (stosunek 1:3). Połączenia w stosunku 1:3, 1:4, 1:5 i 1:10 były mniej toksyczne niż połączenia w stosunku 1:1 i 1:2.⁸

Objawy zatrucia kombinacją karbidopy z lewodopą obejmowały ustawienie ogona w pozycji pionowej, jeżenie się włosów, ataksję, łzawienie i zwiększoną aktywność. Po podaniu większych dawek (1500 mg/kg masy ciała i powyżej) obserwowano drgawki kloniczne i zwiększoną drażliwość, a po dawkach 4120 mg/kg masy ciała i większych – grubofaliste drżenie głowy i ciała. Zgony zwierząt po dawkach od 4120 do 5780 mg/kg masy ciała występowały zwykle w ciągu 30 minut do 12 godzin, a po podaniu dawki 2940 mg/kg masy ciała zgony obserwowano do 12 dni później.⁹

W badaniach przewlekłej toksyczności, kombinacja karbidopy z lewodopą podawana przez 54 tygodnie małpom i przez 106 tygodni szczurom w trzech różnych stosunkach dawek (10+20, 10+50 i 10+100 mg/kg masy ciała na dobę) wywoływała głównie skutki wynikające z farmakologicznego działania obu substancji. Nie obserwowano wyraźnych skutków fizycznych po zastosowaniu najmniejszej dawki (10+20 mg/kg masy ciała na dobę).¹⁰

Po większych dawkach u małp obserwowano nadpobudliwość, która po dawce 10+100 mg/kg masy ciała na dobę utrzymywała się przez 32 tygodnie, natomiast po dawce 10+50 mg/kg masy ciała na dobę zmniejszała się w miarę trwania badania i po 14 tygodniach zanikła całkowicie. Najwyższa dawka powodowała również zmniejszoną koordynację mięśniową i osłabienie mięśni obserwowane do 22 tygodnia badania. W badaniach histopatologicznych nie stwierdzono zmian morfologicznych.¹¹

U szczurów otrzymujących kombinację karbidopy z lewodopą w dawkach 10+50 lub 10+100 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano zmniejszoną aktywność, nieprawidłowości postawy ciała, a druga dawka powodowała nadmierne ślinienie. Przyrost masy ciała był zwolniony. W badaniach histopatologicznych u dwóch szczurów po zastosowaniu najwyższej dawki przez 26 tygodni stwierdzono niewielki przerost adenocytów ślinianek podżuchwowych, jednak po 54 i 106 tygodniach nie obserwowano zmian histomorfologicznych przy żadnej z badanych dawek.¹²

Mutagenność i rakotwórczość

Konwencjonalne badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego karbidopy nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹³¹⁴

Warto jednak zauważyć, że hydrazyna, która jest produktem rozpadu karbidopy, wykazuje znaczną toksyczność układową, szczególnie przy ekspozycji wziewnej. Badania na zwierzętach wykazały, że hydrazyna jest hepatotoksyczna, ma działanie toksyczne na centralny układ nerwowy (nieopisywane jednak po podaniu doustnym), jest genotoksyczna i kancerogenna.¹⁵

W badaniach rakotwórczości, w których karbidopę podawano szczurom doustnie w dawkach 25, 45 lub 135 mg/kg masy ciała na dobę przez 96 tygodni, nie stwierdzono znaczących różnic w śmiertelności lub częstości występowania nowotworów pomiędzy grupą szczurów eksponowanych na działanie substancji a grupą kontrolną.¹⁶

Również w badaniach, w których szczurom podawano doustnie kombinację karbidopy z lewodopą (10+20, 10+50 lub 10+100 mg/kg masy ciała na dobę) przez 106 tygodni, nie obserwowano wpływu na śmiertelność, częstość występowania nowotworów lub rozwój różnych typów nowotworów w porównaniu z równoległą grupą kontrolną.¹⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że karbidopa w dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę nie powodowała wad rozwojowych u myszy ani szczurów.¹⁸

Podawanie karbidopy doustnie w dawkach 30, 60 lub 120 mg/kg masy ciała na dobę nie wpływało na zachowania rozrodcze, płodność ani żywotność potomstwa u szczurów. Największa dawka powodowała umiarkowane opóźnienie przyrostu masy ciała u samców.¹⁹

Jednak w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zarówno lewodopa, jak i połączenie karbidopy z lewodopą powodowały wady rozwojowe narządów wewnętrznych i układu szkieletowego u królików.²⁰²¹²²

Lewodopa w dawkach 125 i 250 mg/kg masy ciała na dobę powodowała u królików wady rozwojowe trzewne i szkieletowe. Kombinacja karbidopy i lewodopy w dawkach od 25+250 do 100+500 mg/kg masy ciała na dobę nie powodowała wad rozwojowych u myszy, natomiast u królików wady rozwojowe trzewne i szkieletowe były ilościowo i jakościowo podobne do występujących po podaniu samej lewodopy.²³

Kombinacja karbidopy z lewodopą w dawkach 10+20, 10+50 i 10+100 mg/kg masy ciała na dobę nie powodowała zaburzeń płodności i zdolności do rozrodu u samic lub samców szczurów, ani nie wpływała na wzrost i żywotność potomstwa.²⁴

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i działania rakotwórczego karbidopy nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi.²⁵²⁶

Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zarówno lewodopa, jak i połączenie karbidopy z lewodopą powodowały wady rozwojowe narządów wewnętrznych i układu szkieletowego u królików, co wskazuje na potencjalne ryzyko teratogenne przy stosowaniu tych substancji w okresie ciąży.²⁷²⁸

Ponadto należy mieć na uwadze, że hydrazyna, która jest produktem rozpadu karbidopy, wykazuje toksyczność układową, działanie hepatotoksyczne, potencjalnie neurotoksyczne, genotoksyczne i kancerogenne, szczególnie przy ekspozycji wziewnej.²⁹