Właściwości farmakodynamiczne
Inhibitor alfa1-proteinazy

Inhibitor alfa1-proteinazy: mechanizm działania

Inhibitor alfa1-proteinazy (alfa1-PI), znany również jako alfa1-antytrypsyna, jest białkiem wytwarzanym z ludzkiego osocza, które odgrywa kluczową rolę w regulacji proteaz serynowych, szczególnie elastazy neutrofilowej (NE). Substancja ta stanowi istotny element ochronny płuc przed uszkodzeniami enzymatycznymi, a jej niedobór prowadzi do poważnych schorzeń układu oddechowego.¹

Głównym celem podawania inhibitora alfa1-proteinazy jest hamowanie aktywności proteaz serynowych, w szczególności elastazy neutrofilowej obecnej w płucach. W prawidłowo funkcjonującym organizmie elastaza neutrofilowa jest wytwarzana przez aktywowane neutrofile podczas stanów zapalnych (np. przy zakażeniach dróg oddechowych czy w wyniku palenia tytoniu), a jej ilość pozostaje pod ścisłą kontrolą inhibitora alfa1-proteinazy. Gdy dochodzi do zmniejszenia inhibicji aktywności NE, następuje zachwianie równowagi między proteinazą a jej inhibitorem, co może prowadzić do uszkodzenia ścian pęcherzyków płucnych i rozwoju schorzeń takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) czy rozedma płuc u osób z niedoborem alfa1-PI.²

Patogeneza niedoboru alfa1-proteinazy

Niedobór alfa1-proteinazy to zaburzenie dziedziczone autosomalnie w sposób kodominujący, charakteryzujące się zmniejszonymi stężeniami alfa1-PI zarówno w surowicy, jak i w płucach. Osoby z ciężkim niedoborem tego białka posiadają znacznie ograniczoną ochronę przed zwiększonymi stężeniami elastazy neutrofilowej uwalnianej podczas stanów zapalnych. Prowadzi to do postępującej, umiarkowanej lub ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (rozedmy), której objawy kliniczne zazwyczaj ujawniają się między 30. a 40. rokiem życia.³

Właściwości farmakodynamiczne inhibitora alfa1-proteinazy

Leczenie substytucyjne inhibitorem alfa1-proteinazy dostarcza organizmowi brakujące białko ochronne, które u osób zdrowych utrzymuje się na poziomie powyżej 20 μM w osoczu. Terapia wspomagająca polegająca na cotygodniowym podawaniu inhibitora alfa1-proteinazy w dawce 60 mg/kg masy ciała u pacjentów z niedoborem tego białka skutkuje znaczącym zwiększeniem jego stężenia zarówno w osoczu, jak i w warstwie płynu na powierzchni śródbłonka (ELF), co zostało potwierdzone przy użyciu testów antygenowych.⁴

Badania kliniczne wpływu leczenia substytucyjnego

Skuteczność leczenia substytucyjnego inhibitorem alfa1-proteinazy została potwierdzona w badaniach klinicznych. Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne, którego celem była ocena wpływu cotygodniowego dożylnego leczenia wspomagającego w dawce 60 mg/kg masy ciała na stężenia alfa1-PI w warstwie płynu na powierzchni śródbłonka (ELF) oraz na aktywność elastazy antyneutrofilowej (ANEC; czynny alfa1-PI) u uczestników z ciężkim niedoborem alfa1-PI.⁵

W badaniu wzięło udział 13 uczestników, którym podano 8 cotygodniowych infuzji inhibitora alfa1-proteinazy, z medianą dawki wynoszącą 63 mg/kg masy ciała (zakres: od 58 do 67 mg/kg). Od 12 spośród tych 13 uczestników pobrano próbki popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych zarówno na początku badania, jak i po zakończeniu leczenia.⁶

Wyniki badania klinicznego

Leczenie wspomagające inhibitorem alfa1-proteinazy spowodowało istotne statystycznie zwiększenie (p<0,0001; n=12) średnich stężeń zarówno antygenowego, jak i czynnego alfa1-PI w osoczu oraz ELF. Stężenia antygenowego alfa1-PI w ELF również uległy istotnemu zwiększeniu (p=0,0195; n=10). Co ciekawe, jeśli chodzi o stężenia czynnego alfa1-PI w ELF, to po 8 cotygodniowych infuzjach tylko u 2 z 12 uczestników wystąpiły mierzalne stężenia czynnego alfa1-PI w ELF w jednym lub obu płatach płucnych, a różnica w porównaniu do stężenia wyjściowego nie osiągnęła istotności statystycznej.<sup data-drug="Rymphysia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie wspomagające produktem leczniczym Rymphysia spowodowało istotne zwiększenie (p7

⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Warto zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań inhibitora alfa1-proteinazy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoborem alfa1-proteinazy w leczeniu rozedmy płuc spowodowanej niedoborem tego białka.⁹

Charakterystyka fizykochemiczna inhibitora alfa1-proteinazy

Inhibitor alfa1-proteinazy dostępny jest w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji, który po rekonstytucji zachowuje właściwości biologiczne naturalnego białka. Produkt jest dostępny w dwóch dawkach: 500 mg i 1000 mg. Po rekonstytucji z jałową wodą do wstrzykiwań (odpowiednio 25 ml dla dawki 500 mg i 50 ml dla dawki 1000 mg), uzyskuje się roztwór o stężeniu około 20 mg/ml ludzkiego inhibitora alfa1-proteinazy.¹⁰

Całkowita zawartość białka w roztworzonym produkcie wynosi 18-26 mg/ml na fiolkę. Gotowy do użycia roztwór charakteryzuje się pH w zakresie 7,2-7,8, co zapewnia stabilność białka i jego optymalną aktywność biologiczną.¹¹

Przed rekonstytucją produkt ma postać liofilizowanego proszku w kolorze białym lub białawym do lekko żółto-zielonego lub żółtego. Rozpuszczalnik (jałowa woda do wstrzykiwań) jest przezroczysty i bezbarwny.¹²

Należy zaznaczyć, że produkt zawiera około 108 mg sodu na fiolkę 25 ml (postać 500 mg) oraz 216 mg sodu na fiolkę 50 ml (postać 1000 mg), co może mieć znaczenie u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.¹³