Właściwości farmakokinetyczne
Inhibitor alfa1-proteinazy

Właściwości farmakokinetyczne inhibitora alfa1-proteinazy

Właściwości farmakokinetyczne inhibitora alfa1-proteinazy (alfa1-PI) zostały szczegółowo ocenione w ramach dwóch badań klinicznych, w których substancja była podawana dożylnie w postaci produktów leczniczych Rymphysia lub ARALAST (nazwa handlowa produktu poprzedzającego Rymphysia w Stanach Zjednoczonych).¹

Badanie porównawcze: ARALAST vs produkt referencyjny

Pierwsze badanie kliniczne miało na celu porównanie produktu ARALAST z dostępnym w obrocie produktem zawierającym alfa1-PI (produkt referencyjny). W badaniu uczestniczyło 28 pacjentów z niedoborem alfa1-PI i rozedmą płuc, którzy w okresie sześciu miesięcy poprzedzających badanie nie otrzymywali terapii wspomagającej alfa1-PI. Pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących odpowiednio ARALAST lub produkt referencyjny w dawce 60 mg/kg masy ciała dożylnie, raz w tygodniu, przez 10 kolejnych tygodni. Po zakończeniu tego etapu, uczestnicy otrzymujący produkt referencyjny zostali przestawieni na ARALAST, natomiast pacjenci z grupy ARALAST kontynuowali przyjmowanie tego samego produktu.²

Minimalne stężenia alfa1-PI w stanie stacjonarnym

W trakcie badania dokonano pomiarów minimalnych stężeń antygenowego i czynnego alfa1-PI w surowicy przed infuzją w stanie stacjonarnym (tygodnie od 8. do 11.). Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej:³

⁴

Dynamika farmakologiczna alfa1-PI

W wyniku cotygodniowego leczenia wspomagającego produktami ARALAST lub referencyjnym zaobserwowano stopniowe zwiększenie zarówno szczytowych, jak i minimalnych stężeń alfa1-PI w surowicy, ze stabilizacją po kilku tygodniach terapii. Okres półtrwania produktu ARALAST po podaniu pojedynczej dawki wynosił 5,9 (±1,2) dni. Minimalne stężenia czynnego alfa1-PI w surowicy znacząco wzrosły u wszystkich uczestników w 2. i 3. tygodniu badania, a u większości przekroczyły 11 µM. Z niewielkimi wyjątkami, stężenia w obu grupach leczenia utrzymywały się powyżej tego poziomu u poszczególnych uczestników w tygodniach od 3. do 24.⁵

Ocena stężeń w płynie nabłonkowym

W badaniu analizowano również stężenia alfa1-PI w płynie nabłonkowym płuc (ELF) z popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL). Mimo że tylko 5 z 14 uczestników (35,7%) otrzymujących ARALAST miało stężenia w popłuczynach BAL spełniające kryteria akceptacji do analizy zarówno w punkcie początkowym, jak i w 7. tygodniu, zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia antygenowego alfa1-PI w ELF. Nie wykryto jednak statystycznie istotnego zwiększenia pojemności przeciwelastazowej neutrofili (ANEC) w ELF.⁶

Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że podtrzymujące leczenie wspomagające, polegające na podawaniu raz w tygodniu dawki 60 mg/kg masy ciała dożylnie zarówno produktu ARALAST, jak i produktu referencyjnego, miało podobny wpływ na utrzymanie docelowych minimalnych stężeń alfa1-PI w surowicy oraz na zwiększanie stężeń antygenowego alfa1-PI w płynie nabłonkowym płuc.⁷

Porównawcze badanie farmakokinetyczne: Rymphysia vs ARALAST

Porównywalność farmakokinetyczną produktów Rymphysia i ARALAST oceniono w randomizowanym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Wzięło w nim udział 25 uczestników (mediana wieku: 59 lat; zakres: od 20 do 75 lat) z ciężkim niedoborem alfa1-PI, którzy otrzymali pojedynczą infuzję każdego produktu w dawce 60 mg/kg masy ciała.⁸

W badaniu zbierano dane dotyczące stężeń alfa1-PI w osoczu z korekcją według wartości w punkcie początkowym oraz analizowano kluczowe parametry farmakokinetyczne obu produktów. 90% przedział ufności (od 85,8% do 100,2%) dla stosunku średnich geometrycznych AUC0-35d/dawkę dla produktów Rymphysia i ARALAST wskazywał, że oba produkty są farmakokinetycznie porównywalne.⁹

Charakterystyka fizyczna produktu Rymphysia

Produkt leczniczy Rymphysia zawierający inhibitor alfa1-proteinazy jest dostępny w dwóch dawkach: 500 mg i 1000 mg, w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do infuzji. Substancja czynna jest wytwarzana z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców.¹⁰

Parametry roztworu po rekonstytucji

Roztwór produktu Rymphysia 500 mg po rekonstytucji z użyciem 25 ml jałowej wody do wstrzykiwań zawiera około 20 mg/ml ludzkiego inhibitora alfa1-proteinazy, przy całkowitej zawartości białka 18-26 mg/ml na fiolkę. Analogicznie, roztwór produktu Rymphysia 1000 mg po rekonstytucji z użyciem 50 ml jałowej wody do wstrzykiwań również zawiera około 20 mg/ml ludzkiego inhibitora alfa1-proteinazy, z taką samą całkowitą zawartością białka 18-26 mg/ml na fiolkę.¹¹

Po rekonstytucji pH roztworu mieści się w zakresie od 7,2 do 7,8, co zapewnia optymalne warunki dla stabilności i aktywności leku.¹²

Właściwości organoleptyczne

Produkt Rymphysia przed rekonstytucją występuje w postaci liofilizowanego proszku w kolorze białym lub białawym do lekko żółto-zielonego lub żółtym. Rozpuszczalnik (jałowa woda do wstrzykiwań) jest przezroczysty i bezbarwny.¹³

Zawartość sodu

Ważną informacją, szczególnie dla pacjentów na diecie niskosodowej, jest zawartość sodu w produkcie leczniczym Rymphysia. Produkt zawiera około 108 mg sodu na fiolkę 25 ml (postać 500 mg) oraz 216 mg sodu na fiolkę 50 ml (postać 1000 mg).¹⁴