Właściwości farmakodynamiczne
Immunoglobulina ludzka normalna

Właściwości farmakodynamiczne immunoglobuliny ludzkiej normalnej

Immunoglobulina ludzka normalna stanowi istotny element terapii w wielu schorzeniach immunologicznych. Jest to preparat otrzymywany z ludzkiego osocza pochodzącego od zdrowych dawców, zawierający głównie immunoglobulinę G (IgG) o szerokim spektrum przeciwciał przeciwko czynnikom zakaźnym. Obecność tych przeciwciał odzwierciedla profil immunologiczny normalnej populacji i zapewnia ochronę przed różnymi patogenami.¹²

Skład i struktura immunoglobuliny ludzkiej normalnej

Immunoglobulina ludzka normalna wytwarzana jest zwykle z puli osocza pochodzącego od co najmniej 1000 donacji, co zapewnia szeroki zakres przeciwciał. Preparaty zawierają rozkład podklas immunoglobulin G ściśle proporcjonalny do występującego w naturalnym osoczu zdrowego człowieka.³⁴

Rozkład podklas IgG w różnych preparatach

Różne preparaty zawierające immunoglobulinę ludzką normalną charakteryzują się specyficznym profilem podklas IgG. Mimo pewnych różnic w ich proporcjach, wszystkie preparaty odzwierciedlają fizjologiczny rozkład tych podklas w ludzkim organizmie:⁵⁶

Wszystkie preparaty zawierają bardzo niskie stężenia IgA, co ma znaczenie dla pacjentów z niedoborem IgA i przeciwciałami anty-IgA, którzy mogą doświadczać reakcji anafilaktycznych po podaniu preparatów zawierających IgA.⁷⁸

Mechanizm działania immunoglobuliny ludzkiej normalnej

Główny mechanizm działania immunoglobuliny ludzkiej normalnej polega na dostarczeniu szerokiego spektrum przeciwciał klasy IgG, które uzupełniają braki u pacjentów z niedoborami odporności. Właściwe dawki tego produktu leczniczego mogą przywrócić nieprawidłowo niskie stężenie immunoglobulin G do prawidłowego zakresu.⁹¹⁰

Mechanizm działania immunoglobuliny ludzkiej normalnej w wskazaniach innych niż terapia substytucyjna nie jest w pełni wyjaśniony, choć przypuszcza się, że obejmuje on modulację odpowiedzi immunologicznej poprzez działanie przeciwzapalne, immunomodulujące oraz wpływ na sieć idiotypową.¹¹¹²

Zastosowanie kliniczne i efektywność terapeutyczna

Pierwotne niedobory odporności (PID)

Immunoglobulina ludzka normalna jest skuteczna w leczeniu pierwotnych niedoborów odporności, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych. W badaniu z produktem Cutaquig badano 75 pacjentów (37 dorosłych i 38 dzieci) z PID przez okres do 64 tygodni. Średnia dawka podawana cotygodniowo wynosiła 0,187 g/kg u dorosłych pacjentów, 0,150 g/kg u małych dzieci, 0,164 g/kg u starszych dzieci i 0,170 g/kg u młodzieży. W okresie inicjowania ani w okresie oceny skuteczności nie zgłoszono żadnego poważnego zakażenia bakteryjnego.<sup data-drug="Cutaquig" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym łącznie 75 (37 dorosłych, 12 młodszych dzieci [≥2 i <6], 14 starszych dzieci [≥6 i <12], 12 nastolatków [≥12 i 13

Badanie rozszerzające z produktem Cutaquig

W badaniu rozszerzającym z produktem Cutaquig uczestniczyło 27 pacjentów (17 dorosłych i 10 dzieci) obserwowanych przez okres do 4,5 roku. Pacjenci otrzymywali Cutaquig co tydzień (25 pacjentów) lub co drugi tydzień (2 pacjentów). Średnia przeciętna rzeczywista dawka podana w infuzji wynosiła 0,127 g/kg u młodszych dzieci, 0,210 g/kg u starszych dzieci, 0,160 g/kg u nastolatków i 0,166 g/kg u dorosłych pacjentów. W trakcie badania zgłoszono tylko jedno poważne zakażenie bakteryjne typu bakteriemia/sepsa.<sup data-drug="Cutaquig" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie rozszerzające było prospektywnym, wieloośrodkowym badaniem uzupełniającym fazy III prowadzonym metodą otwartą w jednej grupie obejmującym 27 pacjentów (17 dorosłych, 2 młodszych dzieci [≥2 i <6], 4 starszych dzieci [≥6 i <12], 4 nastolatków [≥12 i 14

Badanie farmakokinetyczne z produktem Cutaquig

W kolejnym badaniu z produktem Cutaquig oceniono różne schematy podawania u 64 pacjentów z PID. Pacjentów przydzielono do trzech kohort: kohorta 1 oceniała zwiększenie objętości na jedno miejsce (do 100 ml/miejsce), kohorta 2 – zwiększoną szybkość przepływu infuzji (do 100 ml/godz./miejsce), a kohorta 3 – schemat podawania co drugi tydzień w porównaniu do schematu cotygodniowego. Zaobserwowano nieznaczne obniżenie średnich minimalnych stężeń całkowitej IgG przy podawaniu co drugi tydzień (9,927 g/l) w porównaniu z podawaniem co tydzień (10,364 g/l). Podczas badania nie zgłoszono żadnych poważnych zakażeń bakteryjnych.<sup data-drug="Cutaquig" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W celu monitorowania bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności produktu leczniczego Cutaquig do prospektywnego, wieloośrodkowego badania fazy III prowadzonego metodą otwartą w trzech grupach włączono 64 pacjentów z PID […] Kohorta 1 oceniała zwiększenie objętości na jedno miejsce, maksymalnie do 100 ml/miejsce. Kohorta 2 oceniała zwiększoną szybkość przepływu infuzji w każdym miejscu do maksymalnie 100 ml/godz./miejsce lub maksymalnej szybkości przepływu możliwej do uzyskania przez pompę. Kohorta 3 oceniała produkt leczniczy Cutaquig w schemacie co drugi tydzień […] W kohorcie 3 (n=34; 31 dorosłych, 1 młodsze dziecko [≥2 i <6], 1 starsze dziecko [≥6 i <12], 1 nastolatek [≥12 i 15

Badania kliniczne z produktem Gammanorm

W badaniach klinicznych z produktem Gammanorm uczestniczyło 43 pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności w wieku od 22 do 79 lat. Każdy pacjent był leczony przez dwa kolejne okresy po trzy miesiące zgodnie z sekwencją przydzieloną wg schematu zamiany grup leczenia (strzykawka, a następnie pompa lub pompa, a następnie strzykawka). Średnia dawka wynosiła 502,1 mg/kg masy ciała miesięcznie przy użyciu pompy i 475,0 mg/kg masy ciała przy użyciu strzykawki. W okresie podawania produktu przy użyciu pompy osiągnięto trwałe minimalne stężenie IgG o średniej wartości 9,7 g/l, a przy użyciu strzykawki – 9,4 g/l.¹⁶

Badania kliniczne z produktem Optiglobin

Dla produktu Optiglobin przeprowadzono prospektywne, wieloośrodkowe badania bez grupy kontrolnej. W badaniu z udziałem pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności 18 pacjentów otrzymywało dawki w zakresie od 150 do 400 mg/kg masy ciała co 2 do 5 tygodni przez 6 miesięcy. Następnie 14 z 17 pacjentów kontynuowało badanie przez okres 3 lat. W kolejnym badaniu z Optiglobin o stężeniu 100 mg/ml wykazano biorównoważność z produktem Optiglobin 50 mg/ml.¹⁷

Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP)

Skuteczność immunoglobuliny ludzkiej normalnej w leczeniu CIDP została potwierdzona w różnych badaniach. W badaniu ICE (IVIg-C CIDP Efficacy) z produktem Gamunex 10% uczestniczyło 117 pacjentów z CIDP, przydzielonych losowo do grup otrzymujących Gamunex 10% lub placebo co trzy tygodnie. Dawka nasycająca wynosiła 2 g/kg masy ciała, dawka podtrzymująca – 1 g/kg masy ciała. Odsetek uczestników z pożądaną reakcją na leczenie (poprawa o co najmniej 1 punkt w skali niepełnosprawności INCAT utrzymująca się przez 24 tygodnie) był znacząco większy w grupie otrzymującej Gamunex 10% (54%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (21%). Wykazano również znaczącą poprawę siły mięśni (skala MRC) i siły chwytu oraz odczuwania bodźców (skala ISS).¹⁸

W fazie rozszerzenia tego badania wszyscy uczestnicy, którzy zareagowali na leczenie, byli ponownie randomizowani na kolejny 6-miesięczny okres leczenia podtrzymującego z użyciem Gamunex 10% lub placebo. Rzeczywisty wskaźnik nawrotów był istotnie większy u pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej placebo (42%) niż u pacjentów kontynuujących leczenie Gamunex 10% (13%).¹⁹

Również dla produktu Octagam 5% przeprowadzono retrospektywne badanie obejmujące 46 pacjentów z CIDP. Analiza skuteczności obejmowała 24 pacjentów, w tym 11 pacjentów nieleczonych i 13 pacjentów, którzy nie otrzymywali immunoglobulin przez 12 tygodni przed rozpoczęciem terapii. Leczenie uznawano za skuteczne, jeżeli skala ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale) była zmniejszona o przynajmniej jeden punkt w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. W tych grupach punktacja ONLS była znacząco zmniejszona u 41,7% pacjentów.²⁰

Miastenia

Skuteczność immunoglobuliny ludzkiej normalnej w leczeniu zaostrzeń miastenii wykazano w badaniu Zinman et al. (2007) z produktem Gamunex 10%. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 51 pacjentów z zaostrzeniem miastenii, którym podawano Gamunex 10% w dawce 2 g/kg przez dwa dni. Pierwotnym punktem końcowym była zmiana wyniku QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) między oceną przed leczeniem i w dniu 14-tym. Średnia zmiana wyniku QMG wynosiła -2,54 (p = 0,047). Klinicznie istotny wpływ obserwowano jedynie w grupie z umiarkowanymi do ciężkich objawami miastenii (QMG > 10,5), ze średnią zmianą wyniku -3,39 (p = 0,010). ^{10,5 przed leczeniem, ze średnią zmianą wyniku -3,39 (p = 0,010).”>21}

W kolejnym wieloośrodkowym, prospektywnym, otwartym niekontrolowanym badaniu oceniono skuteczność i bezpieczeństwo Gamunex 10% u 49 pacjentów z zaostrzeniem miastenii. Pacjenci otrzymywali Gamunex 10% w ilości 2 g/kg w dawkach podzielonych po 1 g/kg dziennie. Średnia zmiana wyniku QMG wyniosła -6,4 w grupie badanej skuteczności i -6,7 w grupie badanego bezpieczeństwa. Analizy dodatkowych punktów końcowych (MG-ADL, MG Composite) potwierdziły skuteczność leku.²²

Samoistna (immunologiczna) plamica małopłytkowa (ITP)

Skuteczność immunoglobuliny ludzkiej normalnej w leczeniu ITP oceniono m.in. w prospektywnym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu III fazy z produktem Octagam 10%. Lek podawano 116 pacjentom (66 z przewlekłym ITP, 49 nowo zdiagnozowanych) przez dwa kolejne dni w dawce 1 g/kg mc./dzień. Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 80% (95% CI: 73-87%), przy czym był zbliżony w obu kohortach: 82% u pacjentów z przewlekłym ITP i 78% u nowo zdiagnozowanych pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia reakcji płytek krwi u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła 2 dni.²³

Również dla produktu Optiglobin przeprowadzono badanie dotyczące pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w którym wzięło udział 24 pacjentów. Badani otrzymywali lek w różnych schematach dawkowania: 8 pacjentów – 1 g/kg przez 1 dzień, 9 pacjentów – 1 g/kg przez 2 kolejne dni, a 7 pacjentów – 400 mg/kg przez 5 kolejnych dni. Pacjentów obserwowano przez okres 14 dni, a 23 z 24 pacjentów ukończyło badanie zgodnie z protokołem.²⁴

Zapalenie skórno-mięśniowe (DM)

Skuteczność immunoglobuliny ludzkiej normalnej w leczeniu zapalenia skórno-mięśniowego została potwierdzona w prospektywnym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo z produktem Octagam 10%. Do badania włączono 95 dorosłych pacjentów (średni wiek 53 lata), którzy w pierwszym okresie (16 tygodni) otrzymywali 2 g/kg Octagam 10% lub placebo co 4 tygodnie przez 4 cykle infuzji. Odsetek uczestników wykazujących odpowiedź (poprawa o ≥20 punktów w oparciu o TIS – Total Improvement Score) w 16. tygodniu był znacznie większy w grupie Octagam 10% niż w grupie placebo (78,72% vs. 43,75%, p=0,0008). Również „co najmniej umiarkowana poprawa” (≥40 punktów TIS) i „co najmniej duża poprawa” (≥60 punktów TIS) były istotnie częstsze w grupie leczonej aktywnie.²⁵

W 24-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania 91 uczestników otrzymało kolejne 6 cykli infuzji Octagam 10%. Odpowiedź w grupie Octagam 10% z pierwszego okresu utrzymywała się do 40. tygodnia, a u pacjentów z grupy placebo obserwowano podobną odpowiedź po przejściu do aktywnego leczenia.²⁶

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Immunoglobulina ludzka normalna jest skuteczna i bezpieczna również w populacji pediatrycznej. Badania nie wykazały różnic w zakresie właściwości farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami dorosłymi a pediatrycznymi.²⁷²⁸²⁹

Specyficzne badania z udziałem dzieci przeprowadzono dla produktu Octagam 5%. W otwartym badaniu prospektywnym III fazy uczestniczyło 17 dzieci/nastolatków (mediana wieku 14 lat) z pierwotnym niedoborem odporności, leczonych przez 6 miesięcy. Skuteczność kliniczna była zadowalająca – ilość dni infekcji lub gorączki oraz ilość dni nieobecności w szkole były niskie, a rodzaj i dotkliwość infekcji były porównywalne do przypadków zaobserwowanych w zdrowej populacji. Nie zaobserwowano ostrych infekcji prowadzących do hospitalizacji.³⁰

Kolejne badanie z produktem Octagam 5% obejmowało 17 pacjentów w wieku od 10,5 do 16,8 lat z pierwotnym niedoborem odporności. Pacjenci wcześniej leczeni otrzymywali 0,2 g/kg co 3 tygodnie, a nieleczeni wcześniej – 0,4 g/kg co 3 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, następnie 0,2 g/kg. Wyniki wskazywały na niską częstość występowania infekcji i innych powikłań: 11,2 dni absencji w szkole/pacjenta/rok, 4,1 dni z gorączką/pacjenta/rok, 19,3 dni przyjmowania antybiotyków/pacjenta/rok oraz 29,1 dni z zakażeniem/pacjenta/rok.³¹