Właściwości farmakokinetyczne
Immunoglobulina ludzka normalna

Właściwości farmakokinetyczne immunoglobuliny ludzkiej normalnej

Immunoglobulina ludzka normalna podawana drogą dożylną (IVIg) lub podskórną (SCIg) wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej oraz bezpieczeństwa leczenia. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyki immunoglobuliny ludzkiej normalnej z uwzględnieniem drogi podania.^{1 2}

Biodostępność i wchłanianie

Biodostępność immunoglobuliny ludzkiej normalnej zależy od drogi podania:

• Podanie dożylne (IVIg): Po podaniu dożylnym, immunoglobulina ludzka normalna osiąga natychmiastową i pełną biodostępność w układzie krążenia biorcy.^{3 4}
• Podanie podskórne (SCIg): Po podskórnym podaniu biodostępność jest niższa niż po podaniu dożylnym. Badania wskazują, że biodostępność po podaniu podskórnym wynosi około 75%, co odpowiada konieczności zastosowania współczynnika korekcji dawki wynoszącego 1,3 w celu osiągnięcia takiej samej ekspozycji jak po podaniu dożylnym.⁵

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy różni się w zależności od drogi podania:

• Przy podaniu podskórnym, maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po:
  • około 2 dniach dla Cutaquig⁶
  • około 3 dniach dla Cuvitru⁷
  • 4 do 6 dni dla Gammanorm⁸
• Przy podaniu domięśniowym, biodostępność immunoglobuliny w krążeniu biorcy występuje po 2 do 3 dniach.⁹

Dystrybucja

Po podaniu immunoglobuliny ludzkiej normalnej, zachodzi jej dystrybucja pomiędzy osoczem a płynem zewnątrznaczyniowym. Dystrybucja ta przebiega stosunkowo szybko, niezależnie od drogi podania:¹⁰

• Stan równowagi pomiędzy przestrzenią wewnątrznaczyniową a zewnątrznaczyniową osiągany jest po około 3-5 dniach.¹¹

Ze względu na stopniowe wchłanianie, podskórne podawanie immunoglobulin prowadzi do bardziej płaskich profili farmakokinetycznych i mniejszych wahań stężenia w stanie równowagi dynamicznej w porównaniu z dożylnym podawaniem:¹²

• Średnia wartość Cmax jest niższa po podaniu podskórnym immunoglobulin w porównaniu ze stężeniem po zakończeniu infuzji dożylnej.
• Odpowiednio, średnie stężenia IgG w surowicy i minimalne stężenia podklasy IgG są zwykle wyższe po podaniu podskórnym.

W badaniach farmakokinetycznych obserwowano następujące parametry dla różnych produktów:

Parametry farmakokinetyczne dla wybranych produktów

¹³

Stężenia terapeutyczne

W badaniach klinicznych różnych produktów zawierających immunoglobulinę ludzką normalną wykazano możliwość utrzymania odpowiednich stężeń terapeutycznych w zależności od schematu dawkowania:

• Dla produktu Cuvitru w badaniu klinicznym (n = 48) trwałe minimalne stężenie IgG w przedziale dawkowania (mediana 8,26 g/l) osiągano w okresie 52 tygodni u pacjentów otrzymujących w średniej dawce tygodniowej 0,125 g/kg.¹⁴
• Dane uzyskane w badaniu klinicznym dotyczącym produktu Cuvitru wykazują, że minimalne stężenia IgG w surowicy w przedziale dawkowania można utrzymać, podając produkt zgodnie ze schematem dawkowania od 0,3 do 1,0 g/kg masy ciała/4 tygodnie.¹⁵
• Dla produktu Gammanorm, dane z badań klinicznych wskazują, że poziom immunoglobulin może być utrzymywany stosując dawki 0,1 g/kg mc. tygodniowo.¹⁶

W przypadku produktu Cutaquig modelowanie oparte na danych PK i symulacje wskazują, że dawkowanie dostosowane do masy ciała, bez stosowania współczynnika korekcji dawki ze względu na niższą biodostępność po podaniu podskórnym, wystarczy do utrzymania ogólnoustrojowej ekspozycji na IgG w zakresie terapeutycznym, pod warunkiem stosowania odpowiednio krótkich odstępów między dawkami:¹⁷

• Odstępy między dawkami powinny wynosić maksymalnie 1 tydzień lub podawanie powinno odbywać się częściej (np. codziennie).
• Dłuższe odstępy między dawkami (zwłaszcza przy niższym wyjściowym stężeniu IgG) zwiększają ryzyko spadku stężenia IgG poniżej minimalnego wynoszącego 5 g/l.¹⁸

Na przykład, symulacje dla produktu Cutaquig wykazały, że przy założeniu wyjściowego stężenia IgG wynoszącego 4,0 g/l i współczynniku przeliczania dawki wynoszącym 1,0 przy przechodzeniu z podawania dożylnego na podskórne, przewidywany odsetek pacjentów, u których stężenie IgG spadnie poniżej minimalnego wynoszącego 5 g/l, wzrasta do 4% w przypadku podawania dawek w odstępach 2-tygodniowych, w porównaniu z 1,4% przy podawaniu raz na tydzień lub częściej.¹⁹

Dla produktu Cuvitru, modelowanie i symulacje farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że w porównaniu z podawaniem raz w tygodniu:

• Podawanie produktu raz na dwa tygodnie w dawce dwukrotnie wyższej od dawki tygodniowej spowoduje nałożenie się ekspozycji na IgG w całym 2-tygodniowym odstępie.²⁰
• Podawanie produktu w infuzjach 2-7 razy w tygodniu (częste dawkowanie) przy tej samej całkowitej dawce tygodniowej także spowoduje nałożenie się ekspozycji na IgG w całym okresie.²¹

Okres półtrwania i eliminacja

Okres półtrwania immunoglobuliny ludzkiej normalnej zależy od wielu czynników, w tym indywidualnych uwarunkowań pacjenta, szczególnie w przypadku pierwotnych niedoborów odporności. W różnych badaniach obserwowano następujące wartości:

• Średni okres półtrwania IgG oszacowany dla produktu Cutaquig wynosi około 16 dni (zakres: 9,2-36,3 dni), jak obliczono w modelu PK populacji.²²
• Dla produktu Gamunex 10% okres półtrwania oznaczany u pacjentów z pierwotnym zespołem niedoboru przeciwciał wynosi 35 dni, co jest dłuższe niż podawane w piśmiennictwie dla osób zdrowych (21 dni).²³
• Dla preparatu Octagam 10% okres półtrwania waha się od 26 do 41 dni, na podstawie pomiarów dokonanych u pacjentów z niedoborem odporności.²⁴
• Dla preparatu Octagam 5% okres półtrwania wynosi od 26 do 41 dni.²⁵
• Dla produktu Optiglobin okres półtrwania wynosi około 31 dni.²⁶

Eliminacja immunoglobuliny ludzkiej normalnej i jej kompleksów następuje głównie poprzez degradację w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego.^{27 28}

Farmakokinetyka w populacji dzieci i młodzieży

Dane dotyczące farmakokinetyki immunoglobuliny ludzkiej normalnej w populacji pediatrycznej wskazują, że nie występują istotne klinicznie różnice w porównaniu z populacją dorosłych. Wyniki badań dla poszczególnych produktów pokazują:

• Dla produktu Cutaquig nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami dorosłymi i pediatrycznymi z pierwotnym niedoborem odporności (PID).²⁹
• Dla produktu Cuvitru nie stwierdzono teoretycznych ani rzeczywiście obserwowanych różnic farmakokinetyki immunoglobulin u dzieci i u dorosłych.³⁰
• Dla produktu Gamunex 10% nie należy spodziewać się różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych w populacji pediatrycznej.³¹

Szczegółowe dane z badania Octagam 5% przeprowadzonego u 17 dzieci i nastolatków (mediana wieku 14 lat, zakres 10,5-16,8 lat) z pierwotnym niedoborem odporności przez okres 6 miesięcy wykazały:³²

• Średnia Cmax w stanie stabilizacji: 11,1 ± 1,9 g/l
• Średnie minimalne stężenie: 6,2 ± 1,8 g/l
• Średni okres półtrwania całkowitej IgG: 35,9 ± 10,8 dni (mediana 34 dni)
• Średnia objętość rozkładu całkowitej IgG: 3,7 ± 1,4 l
• Klirens całkowity: 0,07 ± 0,02 l/dzień

Modelowanie farmakokinetyczne przeprowadzone dla produktu Cutaquig wskazuje, że dawkowanie dostosowywane do masy ciała jest wystarczające do utrzymania ogólnoustrojowej ekspozycji na IgG w zakresie terapeutycznym niezależnie od wieku pacjenta.³³

Farmakokinetyka w szczególnych wskazaniach medycznych

W przypadku stosowania immunoglobuliny ludzkiej normalnej w profilaktyce odry przed/po ekspozycji, farmakokinetyka została szczegółowo zbadana dla produktu Gamunex 10%, który spełnia minimalny próg specyfikacji siły działania przeciwciał przeciwko odrze wynoszący 0,36 x standard Centrum Oceny i Badań Biologicznych (CBER).³⁴

Dawkowanie w profilaktyce odry opiera się na obliczeniach farmakokinetycznych, które uwzględniają masę ciała, objętość krwi i okres półtrwania immunoglobulin. Dla produktu Gamunex 10% te obliczenia przewidują następujące miana przeciwciał:³⁵

• Miano w surowicy po 13,5 dniu = 270 mIU/ml (dawka: 0,4 g/kg) – zapewnia to margines bezpieczeństwa ponad dwukrotnie wyższy niż w przypadku miana ochronnego WHO wynoszącego 120 mIU/ml
• Miano w surowicy po 22 dniach (t1/2) = 180 mIU/ml (dawka: 0,4 g/kg)
• Miano w surowicy po 22 dniach (t1/2) = 238,5 mIU/ml (dawka: 0,53 g/kg – profilaktyka przedekspozycyjna)