Właściwości farmakodynamiczne
Goserelina

Właściwości farmakodynamiczne gosereliny – wprowadzenie

Goserelina (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) jest syntetycznym analogiem naturalnie występującego hormonu gonadoliberyny (LHRH – luteinizing hormone releasing hormone). Zaliczana jest do grupy farmakoterapeutycznej „Analogi hormonów uwalniających gonadotropinę” (kod ATC: L02AE03). Substancja ta występuje w produktach leczniczych takich jak Reseligo, Xanderla i Zoladex w postaci implantów podskórnych w dawkach 3,6 mg oraz 10,8 mg.¹²³

Mechanizm działania gosereliny

Długotrwałe podawanie gosereliny prowadzi do zahamowania wydzielania hormonu luteinizującego (LH) przez przysadkę mózgową. Efektem tego mechanizmu jest spadek stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn oraz spadek stężenia estradiolu w surowicy u kobiet. Co istotne, działanie to jest odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Należy jednak zaznaczyć, że początkowo goserelina, podobnie jak inne analogi LHRH, może przejściowo zwiększać stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn i stężenia estradiolu w surowicy u kobiet.⁴⁵⁶

Efekty farmakodynamiczne u mężczyzn

Kastracja farmakologiczna i jej efekty na raka gruczołu krokowego

U mężczyzn, po upływie około 21 dni od pierwszego wstrzyknięcia implantu z gosereliną, stężenia testosteronu zmniejszają się do wartości charakterystycznych dla stanu kastracji. Ta supresja utrzymuje się podczas ciągłego leczenia z powtarzaniem dawki co 28 dni. Obniżenie stężenia testosteronu prowadzi do regresji guza gruczołu krokowego i poprawy objawów klinicznych u większości pacjentów.⁷⁸⁹

Porównanie z kastracją chirurgiczną

Porównawcze badania kliniczne wykazały, że goserelina stosowana w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego dawała wyniki podobne pod względem czasu przeżycia do wyników uzyskiwanych metodą kastracji chirurgicznej. Potwierdza to skuteczność gosereliny jako alternatywy dla interwencji chirurgicznej w leczeniu zaawansowanego raka prostaty.¹⁰¹¹¹²

Porównanie z bikalutamidem w monoterapii

W połączonej analizie 2 prób kontrolowanych z randomizacją, które porównywały bikalutamid w dawce 150 mg w monoterapii z kastracją (przeważnie przez zastosowanie gosereliny), nie stwierdzono znaczących różnic pod względem całkowitego czasu przeżycia między pacjentami leczonymi bikalutamidem i pacjentami leczonymi metodą kastracji hormonalnej (ryzyko względne = 1,05 [CI 0,81-1,36]) w przebiegu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Należy jednak podkreślić, że równoważność obu metod leczenia nie została statystycznie jednoznacznie potwierdzona.¹³¹⁴¹⁵

Goserelina w leczeniu uzupełniającym raka prostaty

W badaniach porównawczych wykazano poprawę czasu przeżycia bez objawów choroby i całkowitego czasu przeżycia po zastosowaniu gosereliny w leczeniu uzupełniającym po radioterapii u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego – miejscowym o dużym ryzyku nawrotu (T1-T2 i PSA co najmniej 10 ng/ml lub z wynikiem co najmniej 7 w skali Gleasona) lub miejscowo zaawansowanym (T3-T4). Badania porównawcze wykazały, że trwające 3 lata leczenie uzupełniające gosereliną daje znaczącą poprawę czasu przeżycia w porównaniu z samą radioterapią, jednakże nie określono dotychczas optymalnego czasu trwania takiego leczenia uzupełniającego.¹⁶¹⁷¹⁸

Goserelina w leczeniu neoadjuwantowym raka prostaty

Wykazano, że goserelina stosowana w leczeniu neoadjuwantowym – przed radioterapią – poprawiała czas przeżycia bez objawów choroby u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego – miejscowym o dużym ryzyku nawrotu lub miejscowo zaawansowanym. Brak jest natomiast dowodów na poprawę wyników klinicznych po zastosowaniu gosereliny jako leczenia neoadjuwantowego przed radykalną prostatektomią.¹⁹²⁰²¹

Goserelina po zabiegu prostatektomii

Po zabiegu prostatektomii u pacjentów, u których stwierdzono rozsiew nowotworu wykraczający poza torebkę gruczołu, leczenie uzupełniające gosereliną może poprawić czas przeżycia bez objawów choroby. Znaczącą poprawę całkowitego czasu przeżycia obserwuje się jednak tylko wtedy, gdy u pacjenta stwierdzono zajęcie węzłów chłonnych podczas operacji. Pacjentów z chorobą zaawansowaną, ustaloną na podstawie wyniku badania histopatologicznego, można zakwalifikować do leczenia uzupełniającego gosereliną, jeśli występują u nich dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak PSA co najmniej 10 ng/ml lub wynik co najmniej 7 w skali Gleasona.²²²³²⁴

Efekty farmakodynamiczne u kobiet

Supresja estrogenu i jej konsekwencje kliniczne

U kobiet, stężenia estradiolu w surowicy zmniejszają się po upływie około 21 dni po pierwszym wstrzyknięciu produktu o przedłużonym uwalnianiu. Supresję utrzymuje się przez powtarzanie dawki co 28 dni, a stężenie estradiolu jest porównywalne ze stężeniem występującym u kobiet po menopauzie. Ta farmakologiczna supresja powoduje odpowiedź terapeutyczną w przypadku zależnych od hormonów zaawansowanych raków piersi, włókniaków macicy, endometriozy i rozwoju pęcherzyków jajnikowych.²⁵²⁶²⁷

Wpływ na endometrium i cykl miesiączkowy

U większości pacjentek supresja hormonalna wywołana przez goserelinę prowadzi do ścieńczenia endometrium i zatrzymania miesiączkowania. Podczas leczenia analogami LHRH u pacjentek może wystąpić menopauza. W rzadkich przypadkach u niektórych kobiet miesiączki nie powracają po zaprzestaniu leczenia, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii.²⁸²⁹³⁰

Goserelina w leczeniu włókniaków macicy ze współistniejącą niedokrwistością

Wykazano, że goserelina w połączeniu z preparatami żelaza powoduje zatrzymanie miesiączkowania oraz poprawia stężenie hemoglobiny i innych parametrów hematologicznych u kobiet z włókniakami macicy i niedokrwistością. W wyniku leczenia skojarzonego uzyskiwano stężenia hemoglobiny większe o 1 g/dl w porównaniu z wartościami osiąganymi po zastosowaniu tylko preparatów żelaza. Stanowi to istotny argument za stosowaniem gosereliny w terapii skojarzonej u pacjentek z włókniakami macicy i towarzyszącymi objawami niedokrwistości.³¹³²