Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Glikopironiowy bromek

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bromku glikopironiowego

Dane niekliniczne dotyczące bromku glikopironiowego wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Działanie farmakologiczne związane z antagonizmem receptorów muskarynowych

Działania przypisywane właściwościom antagonistycznym wobec receptora muskarynowego bromku glikopironiowego w badaniach przedklinicznych obejmowały różnorodne efekty. U psów zaobserwowano łagodny do umiarkowanego wzrost częstości rytmu serca. U szczurów wykazano obecność zmętnienia soczewki oraz odwracalne zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem gruczołowym. Podobne zmiany w wydzielaniu gruczołowym odnotowano również u psów. Ponadto, w drogach oddechowych szczurów zaobserwowano łagodne podrażnienie lub zmiany adaptacyjne. Co istotne, wszystkie te obserwacje miały miejsce przy poziomach ekspozycji znacząco przewyższających te przewidywane w warunkach klinicznych u ludzi.²

Wpływ na rozród i rozwój

Bromek glikopironiowy nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na szczurach i królikach po podaniu wziewnym. Substancja ta nie wpływała na płodność szczurów ani na ich rozwój przed- i pourodzeniowy. Ważną obserwacją było to, że bromek glikopironiowy i jego metabolity nie przenikały znacząco przez barierę łożyska u ciężarnych myszy, królików i psów, co wskazuje na ograniczoną ekspozycję płodu na działanie substancji czynnej.³

Interesujące dane uzyskano w badaniach laktacji, gdzie stwierdzono, że bromek glikopironiowy (wraz z jego metabolitami) przenikał do mleka szczurów w okresie laktacji, osiągając nawet 10-krotnie wyższe stężenia w mleku niż we krwi samicy. Ta obserwacja może mieć znaczenie przy ocenie ryzyka stosowania substancji u kobiet karmiących piersią.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały żadnego potencjału mutagennego ani klastogennego bromku glikopironiowego, co wskazuje na brak ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego. Z kolei badania oceniające potencjał rakotwórczy substancji, przeprowadzone na myszach transgenicznych (po podaniu doustnym) oraz na szczurach (po podaniu wziewnym), nie wykazały działania karcynogennego. Warto podkreślić, że w tych badaniach ekspozycja ogólnoustrojowa (wyrażona jako AUC) była znacząco większa niż maksymalna zalecana dawka dobowa u ludzi – około 53-krotnie wyższa u myszy i 75-krotnie wyższa u szczurów w porównaniu do dawki 44 mikrogramów stosowanej u pacjentów.⁵

Porównanie danych przedklinicznych z neostygminą

Warto zauważyć, że w produkcie Novistig, bromek glikopironiowy występuje w połączeniu z neostygminy metylsiarczanem (w stężeniu 0,5 mg/ml bromku glikopironiowego i 2,5 mg/ml neostygminy metylosiarczanu). Dane przedkliniczne dotyczące neostygminy metylosiarczanu również nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.⁶

Różnice w danych przedklinicznych

W przeciwieństwie do bromku glikopironiowego, dla neostygminy metylosiarczanu nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego. Jednakże, podobnie jak bromek glikopironiowy, neostygminy metylosiarczan nie wykazywał działania genotoksycznego w szeregu testów in vitro i in vivo, w tym w teście bakteryjnym in vitro mutacji odwrotnej (test Amesa), teście aberracji chromosomowej in vitro oraz teście mikrojądrowym in vivo na szczurach.⁷

Badania rozwoju zarodka i płodu

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu, neostygminy metylosiarczan podawano szczurom i królikom w okresie organogenezy (dni ciąży od 6. do 17. u szczurów i dni ciąży od 6. do 18. u królików) w dawkach odpowiadających ludzkim równoważnikom dawek (HED, human equivalent doses) wynoszącym odpowiednio 1,6, 4 i 8,1 μg/kg mc./dobę dla szczurów oraz 3,2, 8,1 i 13 μg/kg mc./dobę dla królików. Badania nie wykazały działania teratogennego u badanych gatunków przy dawkach HED do 8,1 μg/kg mc./dobę u szczurów i 13 μg/kg mc./dobę u królików. Obserwowano jedynie minimalną toksyczność matczyną, objawiającą się drżeniem, ataksją i zapaścią. Co istotne, ekspozycja na substancję u zwierząt w tych badaniach była znacznie niższa niż przewidywana ekspozycja u ludzi.⁸

Badania rozwoju przed- i pourodzeniowego

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, neostygminę podawano ciężarnym samicom w dawkach równoważnych dla ludzi (HED) wynoszących 1,6, 4 i 8,1 μg/kg mc./dobę, od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji, z odstawieniem w dniu 21. Wyniki nie wykazały niekorzystnego wpływu na rozwój fizyczny, zachowanie, zdolność uczenia się ani płodność u potomstwa przy dawkach HED do 8,1 μg/kg mc./dobę. Podobnie jak w badaniach rozwoju zarodka i płodu, zaobserwowano jedynie minimalną toksyczność matczyną (drżenie, ataksja i zapaść), a ekspozycja na substancję u zwierząt była znacznie niższa niż przewidywana ekspozycja u ludzi.⁹

Wpływ na płodność

W badaniu płodności i wczesnego rozwoju zarodka u szczurów, neostygminy metylosiarczan podawano dożylnie samcom przez 28 dni przed kryciem oraz samicom przez 14 dni przed kryciem. Stosowane dawki odpowiadały ludzkim równoważnikom dawek wynoszącym 1,6, 4 i 8,1 μg/kg mc./dobę, w zależności od powierzchni ciała. W żadnej z badanych dawek nie zaobserwowano działań niepożądanych, co wskazuje na brak wpływu neostygminy metylosiarczanu na płodność i wczesny rozwój zarodka w zastosowanych warunkach badania.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne zarówno dla bromku glikopironiowego, jak i neostygminy metylosiarczanu, uzyskane w ramach konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi. Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały jedynie niewielkie działania niepożądane, które obserwowano przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji dla zastosowania klinicznego.¹¹

Bromek glikopironiowy wykazywał działania typowe dla antagonisty receptorów muskarynowych, takie jak wpływ na częstość rytmu serca, zmętnienie soczewki czy zmiany w wydzielaniu gruczołowym, jednak występowały one przy dawkach znacznie przekraczających te stosowane klinicznie. Substancja nie wykazywała potencjału teratogennego, genotoksycznego ani rakotwórczego w przeprowadzonych badaniach. Podobnie, neostygminy metylosiarczan nie wykazywał działania teratogennego ani genotoksycznego, choć należy zauważyć, że nie przeprowadzono dla tej substancji długoterminowych badań potencjału rakotwórczego.¹²