Właściwości farmakodynamiczne
Glatiramer octan

Mechanizm działania glatirameru octanu

Glatirameru octan jest substancją aktywną o właściwościach immunomodulujących należącą do grupy farmakoterapeutycznej innych leków immunostymulujących (kod ATC: L03AX13). Mechanizm działania glatirameru octanu u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego nie został w pełni wyjaśniony, jednak uważa się, że jego efekt terapeutyczny opiera się na modulacji procesów immunologicznych.¹²

Oddziaływanie na komórki układu immunologicznego

Badania prowadzone zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wskazują, że glatirameru octan wpływa przede wszystkim na komórki wrodzonego układu immunologicznego, w tym:³⁴

• monocyty
• komórki dendrytyczne
• komórki B

⁵⁶

Komórki te, pod wpływem glatirameru octanu, modulują funkcje adaptacyjne limfocytów B i T, prowadząc do wyzwalania wydzielania cytokin o charakterze przeciwzapalnym i regulacyjnym. Ten proces immunomodulacyjny stanowi prawdopodobnie podstawowy mechanizm terapeutycznego działania substancji.⁷⁸

Należy zaznaczyć, że mimo istnienia teorii wyjaśniających mechanizm działania glatirameru octanu, nie jest do końca jasne, czy opisane mechanizmy komórkowe są w pełni odpowiedzialne za efekt terapeutyczny substancji, jako że patofizjologia stwardnienia rozsianego jest tylko częściowo poznana.⁹¹⁰

Skuteczność kliniczna glatirameru octanu

Efektywność w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS)

Dowody potwierdzające skuteczność glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml podawanego we wstrzyknięciu podskórnym trzy razy w tygodniu w redukcji częstości rzutów pochodzą z 12-miesięcznego badania klinicznego kontrolowanego placebo.¹¹¹²

W kluczowym badaniu klinicznym uczestniczyli pacjenci z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, która charakteryzowała się:¹³¹⁴

• co najmniej jednym udokumentowanym rzutem w ciągu ostatnich 12 miesięcy, lub
• co najmniej dwoma udokumentowanymi rzutami w ciągu ostatnich 24 miesięcy, lub
• jednym udokumentowanym rzutem w okresie pomiędzy ostatnimi 12 a 24 miesiącami z przynajmniej jedną udokumentowaną zmianą ulegającą wzmocnieniu gadolinem w obrazach T1-zależnych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wykonanym w ciągu ostatnich 12 miesięcy

¹⁵¹⁶

Punkty końcowe badania

W badaniu klinicznym określono następujące punkty końcowe:¹⁷¹⁸

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: całkowita liczba potwierdzonych rzutów
• Drugorzędowe punkty końcowe (wyniki MRI):
  • skumulowana liczba nowych/powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych (mierzona w miesiącach 6 i 12)
  • skumulowana liczba zmian ulegających wzmocnieniu w obrazach T1-zależnych (mierzona w miesiącach 6 i 12)

¹⁹²⁰

Metodologia badania

W badaniu wzięło udział łącznie 1404 pacjentów, których przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grupy otrzymującej glatirameru octan w dawce 40 mg/ml (n=943) lub do grupy placebo (n=461). Obie grupy były porównywalne pod względem wyjściowej charakterystyki demograficznej, cech stwardnienia rozsianego oraz parametrów badania metodą rezonansu magnetycznego. Mediana liczby rzutów u pacjentów w okresie 2 lat przed badaniem przesiewowym wynosiła 2,0.²¹²²

Wyniki badania

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, u pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu wykazano znaczące i statystycznie istotne zmniejszenie w zakresie zarówno pierwszorzędowych, jak i drugorzędowych punktów końcowych.²³²⁴

* Bezwzględna różnica ryzyka jest zdefiniowana jako różnica pomiędzy skorygowanym średnim ARR glatirameru octanu 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu i skorygowanym średnim ARR w grupie placebo.
** Wskaźnik częstości jest zdefiniowany jako stosunek pomiędzy skorygowaną uśrednioną wartością dotyczącą glatirameru octanu 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu oraz placebo.

<sup data-drug="Glatiramer acetate Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Punkt końcowy Skorygowana uśredniona wartość szacunkowa Wartość p octan glatirameru (40 mg/ml) (N=943) Placebo (N=461) Roczny wskaźnik rzutów (ARR) 0,331 0,505 p<0,0001 Bezwzględna różnica ryzyka* (95% przedziały ufności) -0,174 [-0,2841 do -0,0639] Skumulowana liczba nowych/powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w miesiącach 6 i 12 3,650 5,592 p<0,0001 Wskaźnik częstości** (95% przedziały ufności) 0,653 [0,546 do 0, 780] Skumulowana liczba zmian ulegających wzmocnieniu w obrazach T1-zależnych 0,905 1,639 p25<sup data-drug="Remurel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Punkt końcowy Glatirameru octan (40 mg/ml) (N=943) Placebo (N=461) Wartość p Częstości występowania rzutów choroby w ciągu roku (ARR) 0,331 0,505 p<0,0001 Bezwzględna różnica ryzyka* (95% przedziały ufności) -0,174 [-0,2841 do – 0,0639] Skumulowana liczba nowych/powiększających się T2-zależnych zmian w miesiącach 6 i 12 3,650 5,592 p<0,0001 Współczynnik częstości** (95% przedziały ufności) 0,653 [0,546 do 0,780] Skumulowana liczba wzmocnionych T1-zależnych ważonych obrazów w miesiącach 6 i 12 0,905 1,639 p26

Porównanie różnych schematów dawkowania

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono bezpośredniego porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania między glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml (podawanym codziennie) a glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu) w ramach tego samego badania klinicznego.²⁷²⁸

Wpływ glatirameru octanu na postęp niesprawności

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo (GALA) oceniano odsetek pacjentów z 3-miesięcznym potwierdzonym postępem niesprawności (ang. confirmed disability progression – CDP). W grupie otrzymującej placebo 3-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności doświadczyło 3% pacjentów, natomiast w grupie leczonej glatirameru octanem 40 mg/ml – 3,5% pacjentów. Iloraz szans (OR) z 95% przedziałem ufności wynosił 1,182 [0,661, 2,117] (p=0,5726).²⁹³⁰

W przedłużonej fazie otwartej badania (trwającej do 7 lat) oceniano czas do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności. Współczynnik ryzyka (HR) z 95% przedziałem ufności dla kohorty z zamiarem leczenia (intent-to-treat), porównujący grupę z wcześniej rozpoczętym leczeniem glatirameru octanem do grupy z później rozpoczętym leczeniem, wynosił 0,892 [0,688, 1,157] (p=0,3898).³¹³²

Ograniczenia zastosowania glatirameru octanu

Obecnie nie ma danych wskazujących na celowość stosowania glatirameru octanu u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. primary/secondary progressive multiple sclerosis).³³³⁴

Budowa chemiczna glatirameru octanu

Glatirameru octan jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy:³⁵³⁶

• kwas L-glutaminowy (ułamek molowy: 0,129-0,153)
• L-alaninę (ułamek molowy: 0,392-0,462)
• L-tyrozynę (ułamek molowy: 0,086-0,100)
• L-lizynę (ułamek molowy: 0,300-0,374)

³⁷³⁸

Średnia masa cząsteczkowa glatirameru octanu mieści się w zakresie 5000-9000 daltonów. Ze względu na złożoność składu, nie jest możliwe pełne scharakteryzowanie żadnego specyficznego polipeptydu, włączając w to sekwencję aminokwasów. Niemniej jednak końcowy skład glatirameru octanu nie jest całkowicie przypadkowy.³⁹⁴⁰