Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ginkgolidy

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ginkgolidów

Ginkgolidy stanowią kluczowe składniki aktywne występujące w suchym wyciągu z liści miłorzębu japońskiego Ginkgo biloba L. W produkcie leczniczym Ginkoflav Med każda kapsułka zawiera 80 mg wyciągu, w tym 2,2-2,7 mg ginkgolidów A, B i C, obok innych składników czynnych takich jak flawonoidy (17,6-21,6 mg w przeliczeniu na glikozydy flawonowe) oraz bilobalid (2,1-2,6 mg). ¹

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej wyciągu zawierającego ginkgolidy przeprowadzono na modelach zwierzęcych, obejmujących szczury i psy. Substancja była podawana doustnie przez okres 6 miesięcy w dawkach 20 mg/kg masy ciała i 100 mg/kg masy ciała, co odpowiadało współczynnikowi bezpieczeństwa wynoszącemu do 3,3 u szczurów i 11,6 u psów. Dodatkowo badano również dawki narastające: 300, 400 i 500 mg/kg masy ciała u szczurów oraz 300 i 400 mg/kg masy ciała u psów, co przekładało się na współczynniki bezpieczeństwa do 16,8 u szczurów i 46,3 u psów. ²

Wyniki przeprowadzonych badań wykazały jedynie nieznaczną toksyczność, która była obserwowana wyłącznie u psów w grupie otrzymującej najwyższe dawki. W pozostałych grupach badanych, przy niższych dawkach, nie zaobserwowano znaczących efektów toksycznych, co sugeruje stosunkowo dobry profil bezpieczeństwa wyciągu zawierającego ginkgolidy w zakresie toksyczności przewlekłej. ³

Wpływ na rozrodczość

W odniesieniu do wpływu ginkgolidów zawartych w suchym wyciągu z miłorzębu japońskiego na toksyczność reprodukcyjną, dostępne dane są ograniczone i niejednoznaczne. ⁴

Starsze badania przeprowadzone na szczurach i królikach oraz nowsze badania na myszach nie wykazały działania teratogennego, embriotoksycznego ani innego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jednakże inne badania przeprowadzone na myszach wskazywały na potencjalny wpływ wyciągu na parametry reprodukcyjne, takie jak płodność oraz występowanie krwawień z pochwy. ⁵

Dodatkowo, badania z wykorzystaniem nieokreślonych lub nieznacznie zmodyfikowanych wyciągów z miłorzębu japońskiego wskazywały na potencjalny wpływ na rozwój płodu (zarówno z toksycznością u matki, jak i bez) oraz możliwość występowania następujących skutków: ⁶

• Krwawienia podskórne u zarodków
• Zmniejszenie pigmentacji skóry
• Zahamowanie wzrostu
• Bezocze – brak lub nieprawidłowe wykształcenie gałki ocznej (obserwowane u zarodków kury)

⁷

Należy podkreślić, że dokładne i kompleksowe badania z zakresu wpływu ginkgolidów na reprodukcję nie są obecnie dostępne, co stanowi istotną lukę w danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji w kontekście reprodukcyjnym. ⁸

Mutagenność i rakotwórczość

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących genotoksyczności i rakotwórczości suchego wyciągu z miłorzębu japońskiego zawierającego ginkgolidy w formie identycznej jak w produkcie Ginkoflav Med. ⁹

Przeprowadzono jednak badania z wykorzystaniem wyciągu zbliżonego do obecnego w produkcie, obejmujące szereg testów oceniających potencjał genotoksyczny i rakotwórczy. ¹⁰

Wyniki przeprowadzonych badań były zróżnicowane:

• Test mutacji z wykorzystaniem bakterii – wynik był pozytywny, co wskazuje na potencjalne działanie mutagenne w tym modelu badawczym
• Test mikrojądrowy na erytrocytach krwi obwodowej myszy – wynik był negatywny u samców, natomiast niejednoznaczny u samic, co świadczy o potencjalnych różnicach zależnych od płci w odpowiedzi na wyciąg

¹¹

W badaniach długoterminowych zaobserwowano guzy tarczycy u szczurów oraz raka wątrobowokomórkowego u myszy, jednak efekty te są uważane za specyficzną dla gryzoni odpowiedź na długotrwałe stosowanie wysokich dawek induktorów enzymów wątrobowych, niezwiązaną z działaniem genotoksycznym. Co istotne, tego typu zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne klinicznie w kontekście bezpieczeństwa stosowania u ludzi. ¹²

Warto podkreślić, że wyciąg zawierający ginkgolidy nie powodował występowania efektów genotoksycznych u myszy nawet przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek sięgających 2000 mg/kg masy ciała, co stanowi dodatkowy argument przemawiający za bezpieczeństwem stosowania tej substancji w kontekście potencjału genotoksycznego. ¹³