Właściwości farmakokinetyczne
Fluor

Fluor – Wprowadzenie

Fluor jest mikroelementem występującym naturalnie w organizmie człowieka, głównie w kościach i tkankach twardych zęba (szkliwo, zębina, cement). Jego właściwości farmakokinetyczne różnią się w zależności od drogi podania, postaci chemicznej oraz wieku pacjenta. W medycynie fluor występuje w różnych postaciach, takich jak sodu fluorek, aminofluorki (Olaflur, Dectaflur) czy jako izotop promieniotwórczy (18F). Niniejsze opracowanie szczegółowo przedstawia właściwości farmakokinetyczne fluoru, z uwzględnieniem jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.^{1 2}

Wchłanianie fluoru

Proces wchłaniania fluoru zależy w znacznym stopniu od drogi podania oraz postaci chemicznej związku.

Wchłanianie po podaniu doustnym

Przy podaniu doustnym fluor w postaci jonowej (np. sodu fluorek) w środowisku kwaśnym żołądka częściowo przekształca się w kwas fluorowodorowy (HF), który nie dysocjuje i jest szybko wchłaniany przez śluzówkę żołądka. Pozostała część fluoru wchłaniana jest w jelicie cienkim. Wchłanianie jest szybkie i niemal całkowite – maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30-60 minut po spożyciu.^{3 4}

Wchłanianie po podaniu miejscowym

Profile stężenia fluorków w surowicy po miejscowym podaniu (np. żelów, past do zębów) znacząco różnią się od stężeń występujących po połknięciu. Przy prawidłowym stosowaniu preparatów miejscowych, takich jak żel Elmex, stężenie fluorków w surowicy nie osiąga poziomu toksycznego.⁵

Wchłanianie fluoru przez śluzówkę jamy ustnej jest ograniczone i stanowi mniej niż 1% dziennego wchłaniania. Zgromadzone zapasy fluorku po miejscowym podaniu są w różnych ilościach zatrzymywane w jamie ustnej, a następnie w różnych ilościach i o różnym czasie połykane i wchłaniane. Proces ten zależy od wielu czynników, takich jak:

• sposób podawania (np. za pomocą szczoteczki do zębów, indywidualnej szyny plastycznej czy łyżki do aplikacji)
• zdolność retencyjna uzębienia (ustawienie zębów, używanie protez, wydzielanie śliny)
• cechy specyficzne dla danego materiału (lepkość, powinowactwo do powierzchni)
• inne czynniki indywidualne (np. spożycie posiłku czy napoju)^{6 7}

Wchłanianie po podaniu dożylnym

W przypadku podania dożylnego (np. w żywieniu pozajelitowym lub diagnostyce izotopowej), fluor jest natychmiast dostępny w krwiobiegu i podlega podobnym procesom, jak fluor pochodzący z diety doustnej.^{8 9}

Dystrybucja fluoru

Po wchłonięciu, jony fluorkowe są dystrybuowane do różnych tkanek organizmu, przy czym największe powinowactwo wykazują do tkanek zawierających wapń, takich jak kości i zęby.

Dystrybucja w płynach ustrojowych

Objętość dystrybucji jonów fluorkowych wynosi około 1 l/kg masy ciała. Jony fluorkowe nie ulegają wiązaniu z białkami osocza, co umożliwia ich swobodną dystrybucję w organizmie.¹⁰

Transport fluoru we krwi odbywa się głównie przez niebiałkowe przenośniki. W przeciwieństwie do wielu innych pierwiastków śladowych, fluor nie wymaga specyficznych białek transportowych, takich jak albuminy czy transferyna.^{11 12}

Dystrybucja w tkankach twardych

Fluor wykazuje wysokie powinowactwo do tkanek zmineralizowanych. Około 50% podanej dawki sodu fluorku ulega szybkiemu wychwytowi przez układ kostny, gdzie związek ten pozostaje przez cały okres aktywności biologicznej lub rozpadu promieniotwórczego (w przypadku fluorku 18F).¹³

W przypadku diagnostyki obrazowej z wykorzystaniem sodu fluorku (18F), związek ten kumuluje się w układzie kostnym symetrycznie, przy czym więcej jest deponowane w szkielecie osiowym oraz w tkance kostnej okołostawowej niż w obrębie szkieletu obręczy kończyn oraz trzonów kości długich. Wzmożona depozycja występuje w miejscach złamań kości oraz w zmianach kostnych towarzyszących różnym stanom patologicznym, takim jak:

• zapalenie kości i szpiku kostnego
• dysplazja kostna
• gruźlica kręgosłupa
• choroba Pageta
• hyperostosis frontalis interna
• kostniejące zapalenie mięśni
• nowotwory kości
• szybko rosnące nasady kości¹⁴

W zębach stężenie fluoru w zębinie wzrasta z wiekiem i jest wyższe w pobliżu miazgi niż w miejscu połączenia szkliwo-zębinowego.¹⁵

Magazynowanie fluoru

Fluor jest magazynowany w organizmie głównie w postaci fluoroapatytów w tkance kostnej i zębach. Magazynowanie wymaga specyficznych struktur mineralnych, które wiążą jony fluorkowe.^{16 17}

Metabolizm fluoru

W przeciwieństwie do wielu innych substancji, jony fluorkowe nie podlegają złożonym przemianom metabolicznym w organizmie. Po wchłonięciu, fluor jest transportowany w postaci jonowej do tkanek docelowych lub wydalany.

W przypadku fludeoksyglukozy znakowanej fluorem-18 (18F), związek ten jest metabolizowany podobnie jak glukoza – transportowany przez błonę komórkową, po czym przechodzi pierwszy etap glikolizy, będąc fosforylowany do 6-fosforanu-fludeoksyglukozy (18F). W tej postaci pozostaje we wnętrzu komórek nowotworowych i nie podlega dalszym przemianom metabolicznym, ponieważ defosforylacja za pośrednictwem fosfataz wewnątrzkomórkowych jest procesem powolnym, co wykorzystuje się w diagnostyce PET.¹⁸

Wydalanie fluoru

Fluor jest wydalany z organizmu głównie przez nerki, a w mniejszym stopniu z kałem. Szybkość wydalania nerkowego zależy od wielu czynników, w tym od prędkości diurezy i pH moczu.

Wydalanie nerkowe

Fluor jest wydalany głównie przez nerki, przy czym około 20% podanej aktywności zostaje wydalone z moczem w ciągu 2 godzin od podania. Im wyższa jest prędkość diurezy i im wyższa alkaliczność moczu, tym szybsze jest wydalanie fluoru.^{19 20}

Okres półtrwania fluoru w osoczu wynosi w przybliżeniu 3 godziny, z zakresem od 1,5 do 5 godzin, co przekłada się na stosunkowo szybkie usuwanie wolnego fluoru z krwiobiegu.^{21 22}

Inne drogi wydalania

Poza wydalaniem nerkowym, fluor może być również wydalany:

• z kałem (nieznaczne ilości nierozpuszczalnych soli wapnia)
• ze śliną (skąd może zostać ponownie wchłonięty w przewodzie pokarmowym)
• z mlekiem matki²³

W ciągu 24 godzin około 50% przyjętego fluoru zostaje wydalone z moczem, 15-25% z kałem i potem, a pozostała ilość jest wiązana w tkankach twardych.²⁴

Wydalanie fluoru z ustroju odbywa się głównie w postaci jonów fluorkowych, jednak dokładna forma, w jakiej jony te są wydalane, nie została w pełni poznana.^{25 26}

Różnice farmakokinetyczne w zależności od postaci fluoru

Właściwości farmakokinetyczne fluoru mogą się różnić w zależności od formy chemicznej, w jakiej jest podawany.

Sodu fluorek

Sodu fluorek, stosowany w preparatach do miejscowej aplikacji oraz suplementach, charakteryzuje się stosunkowo szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W zastosowaniach miejscowych jest źródłem jonów fluorkowych, które wchodzą w reakcję z hydroksyapatytem szkliwa, tworząc fluoroapatyt o zwiększonej odporności na działanie kwasów.²⁷

Aminofluorki

Aminofluorki, takie jak Olaflur i Dectaflur, stosowane w produktach do higieny jamy ustnej, charakteryzują się dobrą przyczepnością do powierzchni zęba dzięki ich amfifilowym właściwościom. Przy stosowanej miejscowo postaci leku, działanie aminofluorków ogranicza się głównie do powierzchni zębów, z minimalnym wchłanianiem przez śluzówkę jamy ustnej.²⁸

Izotop fluoru (18F)

Izotop promieniotwórczy fluoru (18F) stosowany w diagnostyce PET, np. jako fluorodeoksyglukoza (18F-FDG) lub sodu fluorek (18F), ma okres półtrwania wynoszący około 110 minut. Po podaniu dożylnym, związki znakowane 18F podlegają standardowym procesom farmakokinetycznym, jednak ze względu na krótki okres półtrwania izotopu, ich aktywność stopniowo maleje wskutek rozpadu promieniotwórczego.²⁹

W przypadku sodu fluorku (18F) stosowanego w diagnostyce scyntygraficznej kości, około 50% podanej dawki ulega szybkiemu wychwytowi przez układ kostny, a pozostała część ulega dystrybucji do płynu pozakomórkowego, a następnie eliminacji drogą nerkową.³⁰

Fludeoksyglukoza (18F) jest analogiem glukozy wychwytywanym przez komórki metabolizujące glukozę jako główne źródło energii. Po wstrzyknięciu dożylnym farmakokinetykę fludeoksyglukozy (18F) w przestrzeni naczyniowej opisuje model dwueksponencjalny, z czasem trwania fazy dystrybucji wynoszącym 1 minutę i fazą eliminacji trwającą około 12 minut.³¹