Właściwości farmakodynamiczne
Flukonazol

Mechanizm działania flukonazolu

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14-alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem enzymów cytochromu P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków.¹

Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm.²

Wrażliwość in vitro

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje zmniejszoną wrażliwość na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris są oporne na flukonazol. Wartości MIC oraz wartość epidemiologicznego punktu odcięcia (ang. epidemiological cut-off value, ECOFF) flukonazolu dla szczepów C. guilliermondii są wyższe niż dla szczepów C. albicans.³

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także na endemiczne grzyby pleśniowe Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC (minimalnym stężeniem hamującym) a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu.⁵

Mechanizmy oporności

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów oporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.⁶

Mechanizmy oporności u wrażliwych gatunków Candida

U zazwyczaj wrażliwych gatunków z rodzaju Candida najczęściej spotykany mechanizm rozwoju oporności dotyczy enzymów docelowych dla azoli, które są odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacją, zwiększonym wytwarzaniem enzymu, mechanizmami aktywnego usuwania leków z komórki (ang. drug efflux) lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.⁷

Nadkażenia innymi gatunkami Candida

Zgłaszano przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans, które często wykazują naturalną zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) lub oporność na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innej metody leczenia przeciwgrzybiczego. Mechanizmy oporności nie zostały jednak w pełni poznane u niektórych z natury opornych (C. krusei) lub od niedawna pojawiających się (C. auris) gatunków z rodzaju Candida.⁸

Stężenia graniczne według EUCAST

Na podstawie analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST-AFST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole rationale document (2020)-version 3; Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości — Leki przeciwgrzybicze — Tabele interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) — Wersja 10.0, obowiązująca od 4 lutego 2020 r.].⁹

W tabeli poniżej uwzględniono stężenia graniczne dla gatunków powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze oraz stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bez uwzględniania rozkładu MIC.¹⁰

S = Wrażliwe, R = Oporne

^A = Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bez uwzględniania rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ flukonazol nie nadaje się do leczenia zakażeń tym gatunkiem.

* = Wszystkie szczepy C. glabrata zaliczane są do kategorii „I”. Szczepy C. glabrata, dla których wartości MIC są wyższe niż 16 mg/l należy interpretować jako oporne. Kategoria „wrażliwy” (≤ 0,001 mg/l) ma na celu zapobiec błędnemu klasyfikowaniu szczepów „I” jako szczepów „S”.

I — wrażliwy, zwiększona ekspozycja: drobnoustrój oznaczany jest jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”, kiedy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego pnieważ ekspozycja na dany lek jest zwiększona, poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub zwiększenia jego stężenia w miejscu zakażenia.¹¹

Interpretacja wyników wrażliwości gatunków Candida

Szczepy C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis oraz C. tropicalis są klasyfikowane jako wrażliwe przy MIC ≤2 mg/l oraz oporne przy MIC >4 mg/l. W przypadku C. glabrata wszystkie szczepy zaliczane są do kategorii „I” (wrażliwy, zwiększona ekspozycja), a szczepy o MIC >16 mg/l interpretuje się jako oporne. Dla C. krusei nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ flukonazol nie jest wskazany do leczenia zakażeń tym gatunkiem ze względu na naturalną oporność.¹²

Specyficzność działania przeciwgrzybiczego

Badania farmakologiczne nad flukonazolem wykazały znaczącą selektywność w stosunku do układów enzymatycznych grzybów. W produkcie Fluconazin, po podawaniu dawek do 400 mg nie obserwowano istotnego wpływu na stężenie steroidów endogennych u ludzi, ani odpowiedzi na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH). Flukonazol wykazuje wysoką specyficzność w stosunku do enzymów układu cytochromu P-450 komórek grzybów.¹³

Aktywność przeciwgrzybicza w badaniach klinicznych

Efektywność leczenia flukonazolem została potwierdzona w różnych zakażeniach grzybiczych, zarówno przy podaniu doustnym jak i dożylnym. Badania na modelach zwierzęcych wykazały skuteczność leczenia zakażeń grzybiczych wywołanych szczepami oportunistycznymi, w tym:

• Systemowe kandydozy u zwierząt z obniżoną odpornością
• Zakażenia wywołane przez Cryptococcus neoformans, włącznie z zakażeniami wewnątrzczaszkowymi
• Zakażenia Microsporum spp. i Trichophyton spp.

¹⁴

Na modelach zwierzęcych wykazano także aktywność flukonazolu w przypadkach endemicznych zakażeń grzybiczych, w tym:

• Zakażenia Blastomyces dermatitides
• Zakażenia Coccidoides immitis, włącznie z zakażeniami wewnątrzczaszkowymi
• Zakażenia Histoplasma capsulatum u zwierząt mających pełną lub obniżoną odporność

¹⁵

Skuteczność kliniczna w szczególnych wskazaniach

Skuteczność leczenia przypadków grzybicy owłosionej skóry głowy oceniano podczas dwóch randomizowanych i kontrolowanych badań przeprowadzonych z udziałem 878 pacjentów otrzymujących flukonazol wraz z gryzeofulwiną. Leczenie flukonazolem podawanym przez 6 tygodni w dawce dobowej 6 mg/kg mc. nie okazało się skuteczniejsze od 6 tygodniowego leczenia gryzeofulwiną podawaną w dawce dobowej 11 mg/kg mc. Całkowita skuteczność leczenia oceniana do 6 tygodnia leczenia była niska we wszystkich grupach badanych (po 6 tygodniach podawania flukonazolu – 18,3%, po 3 tygodniach leczenia flukonazolem – 14,7%, a gryzeofulwiną – 17,7%). Uzyskane wyniki nie były niezgodne z odnotowaną częstością samoistnych wyleczeń w grupie nieleczonej.¹⁶

Podsumowanie mechanizmu działania i profilu przeciwgrzybiczego

Flukonazol jest silnym i specyficznym inhibitorem enzymów niezbędnych u grzybów do tworzenia ergosterolu. Jego aktywność przeciwgrzybicza obejmuje szerokie spektrum drobnoustrojów, ze szczególnym uwzględnieniem gatunków z rodzaju Candida, przy czym należy pamiętać o naturalnej zmniejszonej wrażliwości C. glabrata oraz oporności C. krusei i C. auris. Profil farmakodynamiczny wskazuje na zależność między stężeniem flukonazolu w miejscu zakażenia (wyrażonym przez AUC) a odpowiedzią kliniczną, co pozwala na optymalizację schematów dawkowania w różnych wskazaniach klinicznych.¹⁷¹⁸