Właściwości farmakokinetyczne
Flukonazol

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu – wprowadzenie

Flukonazol to lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, stosowany w leczeniu różnorodnych zakażeń grzybiczych. Jego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, dobrą penetracją do tkanek i płynów ustrojowych oraz stosunkowo długim okresem półtrwania, co czyni go skutecznym i wygodnym w stosowaniu lekiem przeciwgrzybiczym.^{1 2}

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym charakteryzuje się doskonałym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność leku po podaniu doustnym osiąga 90% stężeń obserwowanych po podaniu dożylnym. Istotną cechą farmakokinetyki flukonazolu jest fakt, że jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku.^{1 3}

Maksymalne stężenie flukonazolu w osoczu po podaniu na czczo osiągane jest stosunkowo szybko – w przedziale od 0,5 do 1,5 godziny od przyjęcia leku. W przypadku syropu Fluconazin, maksymalne stężenie w osoczu po podaniu doustnym na czczo osiągane jest nawet szybciej – już po 30 minutach do 1,5 godziny od podania.^{4 5}

Stężenia flukonazolu w osoczu wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki leku, co ułatwia przewidywalność efektów terapeutycznych. W przypadku wielokrotnego podawania pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach.^{6 7}

Warto zaznaczyć, że podanie dawki nasycającej (w ciągu pierwszej doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia przyspieszenie osiągnięcia stężeń terapeutycznych – 90% stężenia stanu stacjonarnego w osoczu jest osiągane już drugiego dnia terapii.^{1 8}

Dystrybucja

Charakterystyczną cechą flukonazolu jest bardzo dobra dystrybucja do tkanek i płynów ustrojowych. Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie i wynosi 11-12%, co przyczynia się do dobrej penetracji leku do tkanek i przestrzeni pozanaczyniowych.^{1 9}

Penetracja do tkanek i płynów ustrojowych

Flukonazol cechuje się znakomitą penetracją do różnych płynów ustrojowych:^{7 10}

• Stężenia flukonazolu w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń osiąganych w osoczu^{1 11}
• U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają około 80% stężenia w osoczu, co uzasadnia jego zastosowanie w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego^{5 12}

Penetracja do skóry i jej przydatków

Szczególnie istotną cechą flukonazolu, z punktu widzenia leczenia zakażeń grzybiczych skóry i jej przydatków, jest osiąganie wysokich stężeń w tych tkankach:¹

• Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych¹³
• Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach leczenia osiągały 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu wynosiły nadal 5,8 μg/g^{6 11}
• Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g^{12 13}
• Stężenia flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień wynosiły 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii^{1 11}

Te właściwości farmakokinetyczne uzasadniają skuteczność flukonazolu w leczeniu zakażeń grzybiczych skóry, włosów i paznokci, w tym w schematach dawkowania raz na tydzień.

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej.^{1 6}

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Jest również silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Ta właściwość jest istotna z punktu widzenia potencjalnych interakcji z innymi lekami, które są metabolizowane przez te izoenzymy cytochromu P450.^{1 5}

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin, co jest relatywnie długim czasem w porównaniu do wielu innych leków przeciwgrzybiczych. Ta cecha farmakokinetyczna umożliwia stosowanie flukonazolu raz na dobę, a w niektórych wskazaniach nawet raz na tydzień.^{1 3}

Flukonazol jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny.^{1 13}

Nie ma dowodów na występowanie metabolitów flukonazolu we krwi krążącej.^{2 14}

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.^{9 5}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania flukonazolu ulega znacznemu wydłużeniu – z 30 do 98 godzin. Z tego względu u takich pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawkowania.^{1 7}

Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.^{11 9}

Farmakokinetyka w okresie karmienia piersią

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet karmiących piersią, które tymczasowo lub na stałe przerwały karmienie piersią, badano stężenia flukonazolu w osoczu i w mleku przez 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu. Wykazano, że flukonazol był obecny w mleku matek w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia tego produktu wykrytego w ich osoczu.^{7 1}

Średnia wartość maksymalna stężenia w mleku matek wyniosła 2,61 mg/l i wystąpiła po 5,2 godziny od podania dawki.^{5 1}

Oszacowana dobowa dawka flukonazolu dla dziecka podawana w mleku ludzkim (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc. na dobę) w oparciu o średnią wartość maksymalnego stężenia w mleku wynosi 0,39 mg/kg mc. na dobę, co stanowi około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku < 2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej.^{1 5}

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne flukonazolu u dzieci uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).^{1 2}

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/ml, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc.^{1 10}

Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.^{9 11}

Wcześniaki

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok. 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75-1,10 kg).^{1 6}

Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i 47 godzin (zakres 27-68) w dniu 13.^{1 8}

Pole pod krzywą wynosiło 271 μg h/ml (zakres 173-385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490 μg h/ml (zakres 292-734) w dniu 7. i zmniejszało ponownie do 360 μg h/ml (zakres 167-566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres 510-2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13.^{1 6}

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne.^{1 14}

Stężenie C_max wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnia wartość AUC wyniosła 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej.^{1 6}

Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani C_max. Dodatkowo u osób w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.).^{1 6}

Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów.^{1 9}