Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dekslanzoprazol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dekslanzoprazolu

Dekslanzoprazol, będący enancjomerem R lanzoprazolu, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa stosowania. Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka.¹

Warto odnotować, że lanzoprazol jest mieszaniną racemiczną enancjomerów R i S. Po podaniu lanzoprazolu zarówno ludziom, jak i zwierzętom, głównym składnikiem krążącym w osoczu jest dekslanzoprazol (enancjomer R lanzoprazolu). Z tego względu ocenę potencjału rakotwórczego dekslanzoprazolu przeprowadzono na podstawie dostępnych badań lanzoprazolu.²

Badania rakotwórczości

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach wykazano, że lanzoprazol wywoływał zależną od dawki hiperplazję komórek ECL (enterochromaffinopodobnych) żołądka oraz rakowiaka komórek ECL żołądka. Zmiany te powstawały na tle hipergastrynemii spowodowanej zahamowaniem wydzielania kwasu żołądkowego. Ponadto zaobserwowano metaplazję jelitową oraz hiperplazję i łagodne nowotwory wywodzące się z komórek Leydiga w jądrach. U szczurów po 18 miesiącach leczenia zaobserwowano również zanik siatkówki. Warto podkreślić, że tych ostatnich zmian nie stwierdzono u małp, psów ani myszy.³

W podobnych badaniach przeprowadzonych na myszach zaobserwowano zależną od dawki hiperplazję komórek ECL żołądka, a także nowotwory wątroby i gruczolaka sieci jądra.⁴

Znaczenie kliniczne powyższych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.⁵

Badania genotoksyczności

Ocena potencjału genotoksycznego zarówno lanzoprazolu, jak i dekslanzoprazolu wykazała różne rezultaty w zależności od zastosowanego testu. Lanzoprazol dał wynik dodatni w teście Amesa oraz teście aberracji chromosomowych w ludzkich limfocytach w warunkach in vitro. Jednakże nie wykazał działania genotoksycznego w teście nieplanowanej syntezy DNA (UDS) w hepatocytach szczurów ex vivo, teście mikrojądrowym u myszy in vivo, ani w teście aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego szczurów.⁶

Dekslanzoprazol również miał dodatni wynik w teście Amesa oraz teście aberracji chromosomowych w komórkach płuc chomika chińskiego w warunkach in vitro. Natomiast wynik testu mikrojądrowego u myszy in vivo był ujemny.⁷

Badania wpływu na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach wpływu na rozród przeprowadzonych na królikach, którym podawano doustne dawki dekslanzoprazolu nawet do 9 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (60 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała (BSA), nie wykazano negatywnego działania dekslanzoprazolu na płód.⁸

Dodatkowe badania wpływu na rozród przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura, którym podawano doustne dawki lanzoprazolu nawet do 40 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki lanzoprazolu dla ludzi w przeliczeniu na BSA, oraz na ciężarnych samicach królika otrzymujących doustne dawki lanzoprazolu nawet do 16 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki lanzoprazolu dla ludzi w przeliczeniu na BSA, nie wykazały zaburzeń płodności ani negatywnego działania na płód związanego z lanzoprazolem.⁹

Badania na młodych zwierzętach

Szczególną uwagę zwrócono na badania z zastosowaniem lanzoprazolu prowadzone u młodych szczurów, które miały odpowiadać populacji dzieci w wieku poniżej 12 lat. Przeprowadzono trzy rodzaje badań:

• badanie 8-tygodniowe
• 6-tygodniowe badanie toksykokinetyczne dostosowywania dawki
• badanie wrażliwości rozwojowej

¹⁰

Wyniki tych badań wykazały zwiększoną częstość występowania zgrubienia zastawki serca u młodych szczurów. Zaobserwowano, że zmiany te cofały się lub wykazywały tendencję do odwracalności po 4 tygodniach okresu rekonwalescencji bez podawania leku.¹¹

Co istotne, szczególną wrażliwością na rozwinięcie zgrubienia zastawki serca charakteryzowały się młode szczury w wieku poniżej 21 dni po urodzeniu, co odpowiada wiekowi około 2 lat u ludzi.¹²

Margines bezpieczeństwa dla populacji pediatrycznej

Analizy wykazały, że margines bezpieczeństwa dotyczący spodziewanej ekspozycji ludzi na dekslanzoprazol mieści się w zakresie od 2 do 3 razy większym niż narażenie w badaniach u nieletnich na podstawie AUC. Wartości te określono przy:

• poziomie narażenia, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (NOEL) w badaniu 8-tygodniowym i 6-tygodniowym badaniu toksykokinetycznym dostosowywania dawki
• najniższym poziomie, który wywołuje dające się zaobserwować szkodliwe zmiany (LOEL) w badaniu wrażliwości rozwojowej

¹³

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne powyższych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostało jeszcze jednoznacznie określone.¹⁴

Profil bezpieczeństwa dekslanzoprazolu w świetle badań przedklinicznych

Na podstawie przeprowadzonych badań przedklinicznych można stwierdzić, że dekslanzoprazol nie wykazuje szczególnego zagrożenia dla populacji dorosłych pacjentów podczas stosowania w zalecanych dawkach terapeutycznych. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania leku u dzieci poniżej 12 roku życia, ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej i zaobserwowane w badaniach na młodych zwierzętach zmiany w obrębie zastawek serca, choć z zachowanym marginesem bezpieczeństwa od 2 do 3 razy większym niż narażenie w badaniach u nieletnich.¹⁵