Właściwości farmakokinetyczne
Dekslanzoprazol

Właściwości farmakokinetyczne dekslanzoprazolu

Dekslanzoprazol, substancja czynna produktu leczniczego Dexilant, charakteryzuje się unikatowym profilem farmakokinetycznym związanym z technologią podwójnego opóźnionego uwalniania. Technologia ta zapewnia charakterystyczny profil stężenia substancji w osoczu z dwoma wyraźnymi szczytami: pierwszy występuje po 1-2 godzinach od podania, a drugi po 4-5 godzinach. Dzięki temu mechanizmowi możliwe jest utrzymanie odpowiedniego stężenia leku przez dłuższy czas.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po doustnym podaniu preparatu Dexilant w dawce 30 mg lub 60 mg zdrowym ochotnikom, średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla dekslanzoprazolu wzrastają proporcjonalnie do dawki. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 4-6 godzin po podaniu.²

Dekslanzoprazol w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – od 96,1% do 98,8% u zdrowych ochotników, niezależnie od stężenia w zakresie 0,01-20 µg/ml. Pozorna objętość dystrybucji po wielokrotnym podaniu pacjentom z objawową postacią GERD wynosi 40,3 l.³

Metabolizm dekslanzoprazolu

Dekslanzoprazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu poprzez procesy utleniania i redukcji, a następnie sprzęgania z siarczanem, glukuronianem i glutationem, co prowadzi do powstania nieczynnych metabolitów. Metabolizm oksydacyjny zachodzi przy udziale układu enzymów cytochromu P450 (CYP), głównie poprzez:⁴

• Hydroksylację – głównie przy udziale CYP2C19
• Utlenianie do sulfonu – przy udziale CYP3A4

⁵

Ważnym aspektem metabolizmu dekslanzoprazolu jest polimorfizm enzymu CYP2C19, który występuje w trzech fenotypach różniących się szybkością metabolizmu substratów tego enzymu:⁶

• Pacjenci z intensywnym metabolizmem (*1/*1)
• Pacjenci ze średnim metabolizmem (*1/mutacja)
• Pacjenci ze słabym metabolizmem (mutacja/mutacja)

⁷

Ekspozycja ogólnoustrojowa na dekslanzoprazol jest większa u pacjentów z pośrednim i słabym metabolizmem, w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. Mimo to, dekslanzoprazol jest głównym substratem krążącym w osoczu, niezależnie od typu metabolizmu CYP2C19.⁸

W zależności od fenotypu metabolizmu CYP2C19, główne metabolity dekslanzoprazolu w osoczu różnią się:⁹

• U pacjentów ze średnim i intensywnym metabolizmem – głównym metabolitem jest 5-hydroksy-dekslanzoprazol oraz jego glukuronian
• U pacjentów ze słabym metabolizmem – głównym metabolitem jest metabolit sulfonowy

¹⁰

Eliminacja dekslanzoprazolu

Po podaniu produktu Dexilant, dekslanzoprazol w postaci niezmienionej nie jest wydalany z moczem. W badaniach z wykorzystaniem dekslanzoprazolu znakowanego izotopem 14C stwierdzono, że około 50,7% podanego izotopu jest wydalane z moczem, a 47,6% ze stolcem.¹¹

Pozorny klirens u zdrowych ochotników wynosi 11,4-11,6 l/godz. po podaniu odpowiednio 30 lub 60 mg raz na dobę przez 5 dni. Szacowany końcowy okres półtrwania eliminacji dekslanzoprazolu wynosi około 1-2 godzin.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dawek dobowych od 30 do 120 mg dekslanzoprazolu zdrowym ochotnikom, średnie wartości Cmax i AUC dekslanzoprazolu wzrastają w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w całym zakresie badanych dawek. Farmakokinetyka dekslanzoprazolu jest niezależna zarówno od dawki, jak i czasu podania.¹³

Ze względu na krótki okres półtrwania wynoszący 1-2 godziny, dla dekslanzoprazolu zaobserwowano brak lub jedynie nieznaczną kumulację substancji czynnej po podawaniu raz na dobę, co potwierdzają podobne wartości Cmax i AUC po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu raz na dobę w stanie stacjonarnym.¹⁴

Wpływ posiłków na farmakokinetykę

Produkt leczniczy Dexilant może być przyjmowany niezależnie od posiłków i terminów posiłków. W badaniu oceniającym wpływ posiłków u zdrowych ochotników przyjmujących produkt Dexilant stwierdzono:¹⁵

• Wzrost wartości Cmax wyniósł od 12% do 55% po spożyciu różnego rodzaju posiłków, w porównaniu do przyjęcia na czczo
• Wzrost wartości AUC wyniósł od 9% do 37% po spożyciu różnego rodzaju posiłków, w porównaniu do przyjęcia na czczo

¹⁶

Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie wartości pH treści żołądka. W dodatkowym badaniu wykazano, że podanie 60 mg produktu leczniczego Dexilant przed śniadaniem, obiadem, kolacją lub wieczorną przekąską nie ma wpływu na ekspozycję na dekslanzoprazol, ani klinicznie znaczącego wpływu na kontrolę pH w świetle żołądka w ciągu doby.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu obejmującym zdrowych ochotników obojga płci, którzy otrzymali jednorazowo doustnie Dexilant w dawce 60 mg, zaobserwowano istotne różnice między osobami starszymi a młodszymi:¹⁸

• Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji dekslanzoprazolu był statystycznie istotnie większy u osób w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodszych (odpowiednio 2,23 godziny i 1,5 godziny)
• U osób w podeszłym wieku stwierdzono większą (o 34,5%) ogólnoustrojową ekspozycję (AUC) na dekslanzoprazol, w porównaniu do osób młodszych

¹⁹

Zaobserwowane różnice nie były istotne klinicznie. Niemniej jednak, o ile nie istnieją istotne powody kliniczne, u pacjentów w podeszłym wieku nie należy stosować dawki dobowej większej niż 60 mg.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dekslanzoprazol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do nieczynnych metabolitów, a po podaniu doustnym nie wykrywa się niezmienionej substancji czynnej w moczu. W związku z tym nie oczekuje się, aby farmakokinetyka dekslanzoprazolu była zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono jednak specjalnych badań obejmujących tę grupę pacjentów.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu obejmującym pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy otrzymali pojedynczą doustną dawkę 60 mg produktu Dexilant, ekspozycja (AUC) na związany i niezwiązany dekslanzoprazol w osoczu w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby była około 2 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Różnica w ekspozycji nie wynikała z różnicy w wiązaniu z białkami osocza w tych dwóch grupach pacjentów.²²

Zalecenia dotyczące stosowania dekslanzoprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:²³

• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – nie ma konieczności dostosowywania dawki
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – należy rozważyć stosowanie produktu Dexilant w dawce 30 mg
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – nie zaleca się stosowania dekslanzoprazolu (nie przeprowadzono odpowiednich badań)

²⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dekslanzoprazolu badano u 36 pacjentów z objawową postacią GERD, w wieku od 12 do 17 lat, w badaniu wieloośrodkowym. Pacjenci byli losowo włączeni do grupy otrzymującej dawkę 30 mg lub 60 mg produktu Dexilant raz na dobę przez 7 dni. Porównanie parametrów farmakokinetycznych między młodzieżą a dorosłymi wykazało:²⁵

• W grupie młodzieży średnia wartość Cmax dla dekslanzoprazolu wynosiła 81% do 105% średniej wartości Cmax u osób dorosłych
• Średnia wartość AUC wynosiła 78% do 88% średniej wartości AUC u osób dorosłych
• Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 112% do 132% średniej wartości klirensu osoczowego u osób dorosłych

²⁶

Podsumowując, farmakokinetyka dekslanzoprazolu u pacjentów w wieku 12 do 17 lat nie różni się w sposób istotny klinicznie od farmakokinetyki u zdrowych, dorosłych pacjentów.²⁷

Wpływ płci

W badaniu obejmującym zdrowych ochotników obojga płci, którzy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 60 mg produktu Dexilant, kobiety miały większą (o 42,8%) ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) niż mężczyźni. Mimo tej różnicy, nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w zależności od płci.²⁸