Działania niepożądane
Cytarabina

Działania niepożądane cytarabiny – wprowadzenie

Cytarabina jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym głównie w leczeniu białaczek i innych nowotworów układu krwiotwórczego. Jak każdy lek cytotoksyczny, charakteryzuje się szerokim profilem działań niepożądanych, które są zależne od zastosowanej dawki i schematu podawania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cytarabiny w różnych dawkach i drogach podania, uwzględniając częstość ich występowania oraz potencjalne zagrożenia.^{1 2}

Mielosupresja i zaburzenia hematologiczne

Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych cytarabiny jest hamowanie czynności szpiku kostnego (mielosupresja), która jest zależna od dawki i schematu podawania leku. Mielosupresja prowadzi do obniżenia liczby elementów morfotycznych krwi i manifestuje się jako:^{1 3}

• Leukopenia – zmniejszenie liczby białych krwinek
• Małopłytkowość – zmniejszenie liczby płytek krwi
• Niedokrwistość – zmniejszenie liczby czerwonych krwinek
• Niedokrwistość megaloblastyczna – zaburzenie dojrzewania krwinek czerwonych
• Retikulocytopenia – zmniejszenie liczby retikulocytów

¹

Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć w dawce 50-600 mg/m² pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7-9 dniach. Następnie obserwuje się krótkotrwałe zwiększenie liczby krwinek białych (około 12. dnia), po czym następuje drugie, większe zmniejszenie osiągające maksimum po 15-24 dniach. W ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego wzrostu liczby krwinek białych. Zahamowanie produkcji płytek krwi obserwuje się po 5 dniach, z maksymalnym zmniejszeniem między 12. a 15. dniem, po czym następuje szybki wzrost ich liczby do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe.³

Przy stosowaniu dużych dawek cytarabiny może wystąpić znacząca pancytopenia utrzymująca się przez 15-25 dni, z cięższą aplazją szpiku kostnego niż obserwowana przy konwencjonalnych dawkach.^{1 2}

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Ze względu na działanie immunosupresyjne cytarabiny, pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko różnych zakażeń. Stosowanie cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną, może wiązać się z rozwojem zakażeń:^{1 3}

• Wirusowych
• Bakteryjnych – w tym posocznica, zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej w miejscu podania
• Grzybiczych
• Pasożytniczych
• Saprofitycznych

¹

Zakażenia te mogą mieć nasilenie od lekkiego do ciężkiego i niekiedy prowadzą do zgonu. Wśród najczęściej występujących zakażeń wymienia się posocznicę, zapalenie płuc oraz inne zakażenia o niezdefiniowanej lokalizacji.^{1 2}

Zespół cytarabinowy (Ara-C)

Interesującym i charakterystycznym działaniem niepożądanym jest zespół cytarabinowy (Ara-C), który manifestuje się takimi objawami jak:^{1 2}

• Gorączka
• Bóle mięśniowe
• Bóle kości
• Incydentalne bóle w klatce piersiowej
• Wysypka
• Zapalenie spojówek
• Złe samopoczucie
• Nudności (w niektórych przypadkach)

^{1 2 3}

Zespół ten występuje zwykle w ciągu 6 do 12 godzin od podania produktu leczniczego. Wykazano korzystne działanie profilaktyczne i lecznicze kortykosteroidów. Jeśli ze względu na nasilenie objawów zespołu konieczne jest leczenie, należy rozważyć podawanie kortykosteroidów, a także przerwanie leczenia cytarabiną.^{1 3}

Działania niepożądane ze strony układu nerwowego

Cytarabina, szczególnie w dużych dawkach, może powodować zaburzenia neurologiczne o różnym nasileniu. Ryzyko toksycznych działań na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) wzrasta jeśli:^{1 2}

• Cytarabinę podaje się dokanałowo
• Dokanałowe leczenie cytarabiną jest połączone z innymi rodzajami terapii o toksycznym działaniu na OUN, takimi jak radioterapia, leczenie dużymi dawkami innych leków lub dokanałowe podanie metotreksatu
• Cytarabinę podaje się dokanałowo z zachowaniem niewielkich przerw lub w dawkach większych niż 30 mg/m² pc.

¹

Duże dawki cytarabiny wywoływały u 3-37% pacjentów zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku, obejmujące:^{1 2}

• Zmiany osobowości
• Zaburzenia uwagi/koncentracji
• Dyzartrię (zaburzenia mowy)
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchów)
• Drżenie
• Oczopląs
• Ból głowy
• Splątanie
• Senność
• Zawroty głowy
• Śpiączkę
• Drgawki
• Obwodowe neuropatie ruchowe i czuciowe

^{1 2}

Częstość takich działań u pacjentów w podeszłym wieku (>55 lat) może być większa. Innymi sprzyjającymi czynnikami są zaburzenia czynności wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie wpływające na czynność OUN (np. radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia czynności OUN są w większości przypadków odwracalne.^{55 lat) może być większa. Innymi sprzyjającymi czynnikami są zaburzenia czynności wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie wpływające na czynność OUN (np. radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia czynności OUN są w większości przypadków odwracalne.”>1 2}

Po podaniu dokanałowym obserwowano również martwiczą leukoencefalopatię, zahamowanie czynności szpiku kostnego, mielopatię powodującą paraplegię lub tetraplegię, porażenie i inne izolowane objawy neurotoksyczności.² Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo.⁴

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Cytarabina bardzo często powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Do najczęstszych należą:^{1 2}

• Nudności
• Wymioty
• Biegunka
• Zaburzenia połykania
• Ból brzucha
• Zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i odbytu
• Zapalenie błon śluzowych

^{1 2}

Rzadziej występują cięższe działania niepożądane, takie jak:^{1 2}

• Zapalenie przełyku
• Owrzodzenia przełyku
• Odma pęcherzykowa jelit (rozedma pęcherzykowa jelit)
• Martwicze zapalenie okrężnicy
• Zapalenie otrzewnej
• Perforacja w obrębie przewodu pokarmowego
• Zapalenie trzustki
• Martwica żołądka i jelit

^{1 2}

Przy stosowaniu dużych dawek cytarabiny, poza typowymi objawami mogą pojawić się bardziej nasilone reakcje. Zgłaszano perforację lub martwicę jelit z niedrożnością jelit i zapaleniem otrzewnej.²

Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby są bardzo częstym działaniem niepożądanym cytarabiny.^{1 2}

• Nieprawidłowa czynność wątroby z podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych
• Żółtaczka

¹

Po leczeniu dużymi dawkami obserwowano uszkodzenie wątroby z nasiloną hiperbilirubinemią i hepatomegalią, zespół Budda-Chiariego (zakrzepica żył wątrobowych) i zapalenie trzustki.²

Działania niepożądane ze strony skóry i tkanki podskórnej

Cytarabina często powoduje różnorodne reakcje skórne, które zazwyczaj są odwracalne:^{1 2}

• Wysypka
• Rumień
• Zmiany pęcherzowe
• Pokrzywka
• Zapalenie naczyń
• Łysienie – szczególnie przy leczeniu wysokimi dawkami

^{1 2}

Rzadziej obserwowano:^{1 2}

• Zmianę soczewicowatą (plamy soczewicowate)
• Piegi
• Owrzodzenia skóry
• Świąd
• Piekący ból dłoni i podeszew stóp
• Neutrofilowe zapalenie ekrynowych gruczołów potowych
• Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej

¹

Po leczeniu dużymi dawkami obserwowano wysypkę skórną prowadzącą do złuszczania oraz łysienie.^{2 3}

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

Podczas stosowania cytarabiny mogą wystąpić zaburzenia kardiologiczne:^{1 2}

• Zapalenie osierdzia
• Ból w klatce piersiowej
• Zaburzenia rytmu serca
• Bradykardia zatokowa

¹

Po leczeniu cytarabiną zgłaszano kardiomiopatię z następującą po niej śmiercią.^{2 3}

Zaburzenia naczyniowe obejmują głównie zakrzepowe zapalenie żył, szczególnie w miejscu podania.^{1 2}

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego

Objawy ze strony układu oddechowego występują niezbyt często i obejmują:^{1 2}

• Duszność
• Ból gardła
• Zespół nagłych zaburzeń oddechowych prowadzących do odmy płuc

¹

Przy stosowaniu dużych dawek cytarabiny mogą wystąpić objawy kliniczne jak podczas obrzęku płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Reakcja ta jest prawdopodobnie spowodowana uszkodzeniem bariery pęcherzykowo-włośniczkowej.^{2 3}

Rozlane śródmiąższowe zapalenie płuc bez wyraźnej przyczyny, które mogło być związane z cytarabiną, zgłaszano u pacjentów leczonych eksperymentalnymi średnimi dawkami cytarabiny (1 g/m² pc.) z innymi środkami chemioterapeutycznymi i bez nich.²

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku

Przy leczeniu dużymi dawkami często występuje zapalenie spojówek.^{1 2}

Często obserwowano również:¹

• Odwracalne krwotoczne zapalenie spojówek z objawami takimi jak:
  • Światłowstręt
  • Odczucie pieczenia
  • Zaburzenia widzenia
  • Wzmożone łzawienie
• Zapalenie rogówki

¹

Opisano odwracalne zmiany rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek. Można zapobiec wystąpieniu tych objawów lub zmniejszyć ich nasilenie przy użyciu kropli do oczu zawierających kortykosteroidy.²

Po podaniu dokanałowym zgłaszano przypadki ślepoty.²

Działania niepożądane ze strony nerek i dróg moczowych

Często obserwowano:^{1 2}

• Zaburzenia czynności nerek
• Zatrzymanie moczu

¹

Działania niepożądane w miejscu podania i objawy ogólne

W miejscu podania leku mogą wystąpić:^{1 2}

• Zakrzepowe zapalenie żył
• Ból
• Stan zapalny

^{1 2}

Bardzo częstym objawem ogólnym jest gorączka.^{1 2 3}

Po podaniu dokanałowym może wystąpić gorączka i/lub inne objawy zapalenia pajęczynówki.²

Działania niepożądane ze strony układu immunologicznego

Z nieznaną częstością występują reakcje alergiczne:^{1 2}

• Reakcja anafilaktyczna
• Obrzęk alergiczny

¹

Zgłoszono jeden przypadek anafilaksji, która spowodowała zatrzymanie krążenia i konieczność resuscytacji. Nastąpiło to natychmiast po dożylnym podaniu cytarabiny.²

Działania niepożądane ze strony metabolizmu i odżywiania

Często obserwowano:^{1 2}

• Jadłowstręt (utrata apetytu)
• Hiperurykemia (podwyższony poziom kwasu moczowego) wtórna do rozpadu komórek nowotworowych

¹

Tabela działań niepożądanych cytarabiny

Poniższa tabela przedstawia zestawienie głównych działań niepożądanych cytarabiny wraz z częstością ich występowania i opisem:

<sup data-drug="Alexan" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (1 <sup data-drug="Cytarabine Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Poniższe działania niepożądane były zgłaszane w związku z leczeniem cytrabiną. Zastosowano następujące kryteria częstości występowania: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (2

Działania niepożądane w specjalnych sytuacjach klinicznych

Działania niepożądane związane z dużymi dawkami cytarabiny

Przy stosowaniu dużych dawek cytarabiny mogą wystąpić działania niepożądane, które nie są obserwowane podczas standardowej terapii:^{1 2}

• Nasilona hematotoksyczność z głęboką pancytopenią utrzymującą się przez 15-25 dni, cięższa niż po konwencjonalnych dawkach
• Ciężkie zaburzenia neurologiczne u 3-37% pacjentów, częściej u osób powyżej 55 roku życia
• Ciężkie zaburzenia przewodu pokarmowego – perforacja, martwica jelit, owrzodzenia, zapalenie otrzewnej
• Zaburzenia oddechowe – zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), obrzęk płuc
• Uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią i hepatomegalią
• Zmiany oczne – zaburzenia rogówki, krwotoczne zapalenie spojówek
• Złuszczanie skóry

^{1 2}

Działania niepożądane po podaniu dokanałowym

Po podaniu dokanałowym cytarabiny mogą wystąpić specyficzne działania niepożądane:^{1 2}

• Neurotoksyczność – zwiększone ryzyko przy podawaniu dokanałowym w skojarzeniu z innymi neurotoksycznymi terapiami
• Martwicza leukoencefalopatia
• Mielopatia powodującą paraplegię lub tetraplegię
• Porażenie
• Ślepota
• Nudności i wymioty
• Ból głowy, gorączka i objawy zapalenia pajęczynówki

^{2 4}

Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo.⁴

U pięciorga dzieci wystąpiła martwicza encefalopatia białaczkowa z towarzyszącymi drgawkami lub bez. Pacjenci ci byli jednocześnie leczeni dokanałowo metotreksatem i hydrokortyzonem oraz napromienianiem ośrodkowego układu nerwowego.³

Obserwowano pojedyncze przypadki neurotoksyczności. U dwóch pacjentów w fazie remisji, których leczenie polegało na zastosowaniu skojarzonej chemioterapii, profilaktycznego napromieniania ośrodkowego układu nerwowego i dokanałowego podawania cytarabiny, wystąpiła utrata wzroku.³

Szczególne grupy pacjentów

Bezpieczeństwo stosowania cytarabiny u niemowląt nie zostało ustalone.⁴

U pacjentów w podeszłym wieku (>55 lat) częstość występowania neurologicznych działań niepożądanych może być wyższa, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek cytarabiny.^{55 lat) może być większa.”>1 2}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, a także osoby wcześniej poddawane leczeniu wpływającemu na czynność OUN (np. radioterapia) oraz nadużywające alkoholu, są bardziej narażeni na neurotoksyczność.^{1 2}