Właściwości farmakokinetyczne
Cytarabina

Właściwości farmakokinetyczne cytarabiny

Cytarabina (ara-C) jest nukleozydem pirimidynowym, stosowanym w terapii przeciwnowotworowej, głównie w leczeniu białaczek. Właściwości farmakokinetyczne cytarabiny charakteryzują się złożonymi procesami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które zależą od drogi podania leku oraz zastosowanej dawki. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji.¹

Wchłanianie cytarabiny

Wchłanianie cytarabiny zależy od drogi podania leku. Po podaniu doustnym cytarabina nie wykazuje skuteczności terapeutycznej, ponieważ jest szybko metabolizowana. Jedynie mniej niż 20% dawki podanej doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego, co czyni tę drogę podania nieefektywną klinicznie.²

W przypadku podania pozajelitowego, farmakokinetyka cytarabiny różni się w zależności od metody aplikacji:

• Podanie dożylne – prowadzi do szybkiego osiągnięcia wysokich stężeń leku w osoczu. Podczas ciągłej infuzji dożylnej uzyskuje się praktycznie stałe stężenia leku w osoczu. Po podaniu pojedynczych dużych dawek dożylnych, u większości pacjentów stężenie we krwi zmniejsza się do niemierzalnych poziomów w ciągu 15 minut, a u niektórych pacjentów nie wykrywa się leku już po 5 minutach od wstrzyknięcia.³⁴
• Podanie podskórne lub domięśniowe – maksymalne stężenia w osoczu uzyskiwane są po upływie około 20-60 minut od podania i są one znacznie mniejsze niż stężenia uzyskane po podaniu dożylnym.⁵⁶
• Podanie dokanałowe – stosowane w profilaktyce i podczas leczenia białaczki z zajęciem OUN. Po podaniu dokanałowym cytarabina osiąga bardzo małe stężenie w osoczu, ponieważ tylko niewielkie ilości cytarabiny podanej dożylnie przenikają przez barierę krew-mózg.⁷⁸

Dystrybucja cytarabiny w organizmie

Objętość dystrybucji cytarabiny wynosi 0,7 l/kg. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 13,3% w stężeniach 0,005-1 mg/ml. W tym zakresie stężeń odsetek związanego leku pozostaje niezależny od stężenia.⁹

Cytarabina przenika przez barierę krew-mózg tylko w ograniczonym stopniu, dlatego w leczeniu i profilaktyce zmian nowotworowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) konieczne jest podanie dokanałowe. Po zastosowaniu dużych dawek dożylnych (1-3 g/m² pc.) stężenie cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) wynosi około 100-300 nanogramów/ml.¹⁰¹¹

Metabolizm cytarabiny

Cytarabina podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Aktywację do postaci czynnej – cytarabina jest przekształcana przez kinazę dezoksycytydyny i inne nukleotydazy w swoją postać aktywną (5′-cytarabiny trifosforan) w drodze fosforylacji. Proces ten zachodzi głównie w białaczkowych komórkach blastycznych oraz w zdrowych komórkach szpiku kostnego.¹²
• Dezaminację do postaci nieaktywnej – cytarabina ulega dezaminacji do nieaktywnego metabolitu – arabinofuranozylouracylu (ARA-U) przez deaminazę cytydyny. Proces ten zachodzi głównie w wątrobie, a w mniejszym stopniu także w innych tkankach i we krwi.¹³¹⁴

Równowaga między aktywnością kinazy i deaminazy może stanowić ważny czynnik określający wrażliwość lub oporność komórek na cytarabinę.¹⁵

Maksymalne stężenie cytarabiny w surowicy podczas stosowania dużych dawek jest 200 razy większe w porównaniu ze stężeniem podczas stosowania dawek konwencjonalnych. Najwyższe stężenie nieaktywnego metabolitu ARA-U podczas stosowania dużych dawek obserwuje się już po 15 minutach od podania.¹⁶¹⁷

Eliminacja cytarabiny

Eliminacja cytarabiny z organizmu zachodzi głównie poprzez metabolizm i wydalanie nerkowe. Po szybkiej infuzji dożylnej wydalanie cytarabiny z krwi przebiega dwufazowo:

• Faza dystrybucji – o okresie półtrwania wynoszącym około 10 minut¹⁸¹⁹²⁰
• Faza eliminacji – z okresem półtrwania trwającym od 1 do 3 godzin²¹

Po 24 godzinach około 80% podanej cytarabiny jest wykrywane w moczu, z czego 90% zostaje wydalone w postaci nieaktywnego metabolitu (arabinofuranozylouracylu), a 10% w postaci niezmienionej.²² Badania wskazują, że po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12-24 godzin.²³²⁴²⁵

Klirens nerkowy cytarabiny jest wolniejszy w przypadku stosowania dużych dawek w porównaniu ze stosowaniem dawek konwencjonalnych.²⁶²⁷

Farmakokinetyka cytarabiny w ośrodkowym układzie nerwowym

Ze względu na małą aktywność deaminazy cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym, okres półtrwania cytarabiny w OUN w fazie eliminacji wynosi 3 do 3,5 godziny, co jest znacznie dłuższe niż w osoczu.²⁸ Ograniczone przenikanie cytarabiny przez barierę krew-mózg po podaniu dożylnym uzasadnia konieczność stosowania dokanałowej drogi podania w leczeniu i profilaktyce nowotworów OUN.

Zmienność międzyosobnicza w farmakokinetyce cytarabiny

Stężenia cytarabiny w surowicy krwi mogą znacznie różnić się u poszczególnych pacjentów otrzymujących identyczną dawkę leku. W niektórych badaniach wykazano, że różnice te mają związek z odpowiedzią kliniczną – duże stężenia leku w surowicy dają większe szanse na remisję hematologiczną.²⁹ Zmienność ta może wynikać z różnic w aktywności enzymów metabolizujących cytarabinę, w tym kinazy dezoksycytydyny i deaminazy cytydyny.

Farmakokinetyka dużych dawek cytarabiny

Stosowanie dużych dawek cytarabiny prowadzi do istotnych zmian w jej farmakokinetyce. Maksymalne stężenie cytarabiny w surowicy podczas stosowania dużych dawek jest nawet 200 razy większe w porównaniu ze stężeniem podczas stosowania dawek konwencjonalnych. Ponadto, przy dużych dawkach obserwuje się:

• Szybsze osiąganie najwyższego stężenia nieaktywnego metabolitu ARA-U (już po 15 minutach od podania)³⁰³¹
• Wolniejszy klirens nerkowy cytarabiny w porównaniu ze stosowaniem dawek konwencjonalnych³²³³
• Zwiększone przenikanie cytarabiny do płynu mózgowo-rdzeniowego (stężenie około 100-300 nanogramów/ml przy dawkach 1-3 g/m² pc.)³⁴³⁵

Parametry farmakokinetyczne cytarabiny

³⁶³⁷