Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Cytarabina

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania cytarabiny

Cytarabina jest silnym lekiem cytotoksycznym wymagającym zachowania szczególnych środków ostrożności zarówno podczas jej podawania, jak i w trakcie monitorowania pacjenta. Ze względu na silne działanie hamujące czynność szpiku kostnego i potencjalne poważne działania niepożądane, cytarabina powinna być stosowana wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w chemioterapii nowotworów, w ośrodkach specjalistycznych wyposażonych w odpowiedni sprzęt do monitorowania pacjenta i leczenia potencjalnych powikłań.¹²³

Działania hematologiczne

Cytarabina jest lekiem silnie hamującym czynność szpiku kostnego, przy czym stopień nasilenia tego działania zależy od dawki i schematu podawania. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie u pacjentów z wcześniejszym zahamowaniem czynności szpiku kostnego wywołanym wcześniejszym leczeniem. Pacjenci otrzymujący cytarabinę muszą pozostawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i w trakcie terapii indukcyjnej powinni mieć codziennie oznaczaną liczbę leukocytów i płytek krwi.⁴⁵

Głównym działaniem toksycznym cytarabiny jest zahamowanie czynności szpiku, co objawia się leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mniej ciężkie działania toksyczne obejmują nudności, wymioty, biegunkę, bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby.⁶

Przebieg zahamowania czynności szpiku

Po 5-dniowych stałych wlewach lub wstrzyknięciach cytarabiny w dawkach od 50 mg/m² do 600 mg/m², zahamowanie powstawania białych krwinek ma przebieg dwufazowy. Niezależnie od początkowej liczby, wielkości dawki lub schematu leczenia, początkowy spadek liczby białych krwinek rozpoczyna się w ciągu pierwszych 24 godzin, z najniższą wartością między 7. a 9. dniem. Następnie występuje krótkotrwały wzrost z maksimum około 12. dnia. Drugi, większy spadek osiąga najniższą wartość między 15. a 24. dniem, po czym następuje szybkie zwiększenie powyżej wartości wyjściowych w ciągu kolejnych 10 dni.⁷⁸

Zmniejszenie liczby płytek krwi jest zauważalne po 5 dniach, z maksymalnym spadkiem między 12. a 15. dniem. Następnie w ciągu kolejnych 10 dni następuje szybki wzrost do wartości przekraczających poziom wyjściowy.⁹¹⁰

Monitorowanie pacjenta

Konieczne jest zapewnienie dostępu do odpowiedniego sprzętu umożliwiającego leczenie zagrażających życiu powikłań zahamowania czynności szpiku kostnego, takich jak zakażenia na skutek granulocytopenii i osłabionej odporności organizmu, a także krwotoków na skutek małopłytkowości.¹¹¹²

Po zniknięciu komórek blastycznych z krwi obwodowej, należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego. Kontrolowanie liczby płytek i granulocytów we krwi ma na celu ustalenie, czy konieczne jest zastosowanie leczenia wspomagającego. Skuteczność leczenia określa się przez oznaczanie liczby białaczkowych komórek blastycznych we krwi i szpiku kostnym.¹³¹⁴

Modyfikacja leczenia

Należy ściśle monitorować pacjentów otrzymujących cytarabinę. Obowiązkowe jest częste oznaczanie liczby płytek krwi i leukocytów. Terapię należy przerwać lub zmodyfikować, jeśli wywołana lekiem supresja szpiku spowoduje zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ lub liczby komórek polimorfonuklearnych (granulocytów) poniżej 1000/mm³.¹⁵¹⁶

Liczba komórek krwi obwodowej może nadal zmniejszać się po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejsze wartości po upływie 5-7 dni (według Alexan) lub 12-24 dni (według Cytarabina Accord, Cytosar) od zakończenia podawania leku. Jeżeli leczenie jest wskazane, należy je wznowić po stwierdzeniu w kolejnych badaniach wyraźnych objawów poprawy wskaźników czynności szpiku kostnego. Pacjenci, u których wstrzymano podawanie produktu leczniczego do czasu uzyskania „prawidłowych” wyników morfologii krwi, mogą nie być wystarczająco kontrolowani.¹⁷¹⁸

Reakcje anafilaktyczne

Podczas leczenia cytarabiną odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznych, w tym wstrząs anafilaktyczny, który prowadził do nagłego zatrzymania krążenia i czynności oddechowej, wymagającego resuscytacji. Reakcje te występowały bezpośrednio po dożylnym podaniu cytarabiny.¹⁹²⁰²¹

Stosowanie dużych dawek cytarabiny

Toksyczne działanie dużych dawek cytarabiny (2-3 g/m²) może być cięższe niż toksyczne działanie dawek mniejszych, stosowanych w standardowych schematach leczenia.²²

Działania niepożądane związane z dużymi dawkami

Dane z badań z eksperymentalnym zastosowaniem dużych dawek cytarabiny wskazują na występowanie ciężkich i niekiedy zakończonych zgonem działań toksycznych, które różnią się od obserwowanych podczas stosowania konwencjonalnych schematów dawkowania. Należą do nich:

• odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek (należy upewnić się, że podczas terapii cytarabiną pacjent otrzymuje steroidowe krople do oczu)
• zwykle przemijające zaburzenia czynności mózgu i móżdżku, w tym zmiany osobowości, senność, zaburzenia świadomości i drgawki
• ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odma śródścienna jelit prowadząca do zapalenia otrzewnej
• posocznica
• ropień wątroby
• hiperbilirubinemia i uszkodzenie wątroby
• ciężkie, niekiedy prowadzące do zgonu działania toksyczne na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc

²³²⁴

Powikłania kardiologiczne

Odnotowano przypadki kardiomiopatii prowadzącej do zgonu wśród pacjentów przygotowywanych do przeszczepienia szpiku kostnego po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem.²⁵²⁶²⁷

Powikłania neurologiczne

Ryzyko działań niepożądanych na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) jest większe u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie wpływające na czynność OUN, takie jak chemioterapia podawana dokanałowo lub radioterapia. U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną po zastosowaniu terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z daunorubicyną i asparaginazą występowały obwodowe neuropatie ruchowe i czuciowe.²⁸²⁹³⁰

Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny należy obserwować w celu wykrycia objawów neuropatii, ponieważ może być konieczna modyfikacja schematu leczenia w celu uniknięcia nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.³¹³²

Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo.³³

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Znaczna część podanej dawki cytarabiny ulega detoksykacji w wątrobie. Prawdopodobieństwo wystąpienia toksycznego działania na OUN po leczeniu dużymi dawkami cytarabiny może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie oraz w zmniejszonych dawkach u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zmniejszenie dawki nie wydaje się konieczne.³⁴³⁵

U pacjentów otrzymujących cytarabinę należy okresowo kontrolować czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek.³⁶³⁷

Zespół rozpadu guza

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, cytarabina może powodować hiperurykemię w wyniku szybkiego rozpadu komórek nowotworowych. Lekarz powinien monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta oraz w razie potrzeby zastosować konieczne środki wspomagające i farmakologiczne.³⁸³⁹

Działanie immunosupresyjne i zwiększona podatność na zakażenia

Podawanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje lub żywych, atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich zakażeń, a nawet zgonu. Pacjenci otrzymujący cytarabinę nie powinni być szczepieni szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Można podawać szczepionki zawierające martwe drobnoustroje lub inaktywowane szczepionki, pamiętając, że odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być osłabiona.⁴⁰⁴¹

Powikłania żołądkowo-jelitowe

U pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami zgłaszano tkliwość brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. Pacjenci reagowali na leczenie zachowawcze (nieoperacyjne).⁴²⁴³

Po szybkich wstrzyknięciach dożylnych u pacjentów często występują nudności i wymioty, które mogą się utrzymywać przez kilka godzin. Dolegliwości te są zwykle mniej nasilone, gdy produkt leczniczy jest podawany we wlewie.⁴⁴⁴⁵

Potencjalne działanie mutagenne i kancerogenne

W badaniach na zwierzętach wykazano mutagenne i rakotwórcze działanie cytarabiny. Możliwość podobnego działania u ludzi należy brać pod uwagę, planując długotrwałe leczenie pacjenta.⁴⁶⁴⁷⁴⁸

Specjalne ostrzeżenia dotyczące dzieci i młodzieży

U dzieci z ostrą białaczką szpikową (AML) po dokanałowym i dożylnym podaniu konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami obserwowano rozwój opóźnionego, postępującego, wstępującego porażenia zakończonego zgonem.⁴⁹⁵⁰

Bezpieczeństwo stosowania cytarabiny u niemowląt nie zostało ustalone.⁵¹

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy zachować dużą ostrożność u pacjentów, którzy niedawno przebyli radioterapię lub otrzymali inne leki cytotoksyczne.⁵²

Należy unikać jednoczesnego przetaczania granulocytów, ponieważ zgłaszano występowanie ciężkiej niewydolności oddechowej.⁵³

U niektórych pacjentów dochodziło do zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu produktu; rzadko występował ból i zapalenie w miejscu podania pod skórę. W większości przypadków produkt był dobrze tolerowany.⁵⁴

U osób leczonych cytarabiną w połączeniu z innymi lekami występowały przypadki ostrego zapalenia trzustki.⁵⁵