Właściwości farmakokinetyczne
Cyklezonid

Właściwości farmakokinetyczne cyklezonidu

Cyklezonid jest substancją czynną zawartą w produktach leczniczych takich jak Alvesco i Cyxodil, stosowanych w leczeniu astmy oskrzelowej. Jest zawieszony w nośniku HFA-134a oraz etanolu w postaci roztworu aerozolowego. Istotną cechą cyklezonidu jest wykazywanie liniowej zależności między różnymi dawkami, dawką przypadającą na jedno uruchomienie inhalatora i ekspozycją ogólnoustrojową.¹²³

Wchłanianie

Badania farmakokinetyczne cyklezonidu znakowanego izotopem radioaktywnym wykazały istotne różnice w jego wchłanianiu zależnie od drogi podania. Po podaniu doustnym obserwowano niecałkowite wchłanianie leku, wynoszące zaledwie 24,5%. Co istotne, dostępność biologiczna zarówno samego cyklezonidu, jak i jego czynnego metabolitu po podaniu doustnym jest znikoma (<0,5% dla cyklezonidu, <1% dla metabolitu).⁴⁵

Badania z wykorzystaniem scyntygrafii γ dostarczyły istotnych informacji na temat depozycji płucnej leku. U zdrowych osób depozycja płucna wynosi 52%. Zgodnie z tym wynikiem, badania z zastosowaniem cyklezonidu podawanego z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem wykazały, że ogólnoustrojowa dostępność biologiczna czynnego metabolitu przekracza 50%.⁶⁷

Warto podkreślić, że niska dostępność biologiczna czynnego metabolitu po podaniu doustnym (<1%) sprawia, iż ta część dawki cyklezonidu przyjmowanego wziewnie, która zostaje połknięta, nie zwiększa dawki wchłoniętej ogólnoustrojowo.⁸⁹

Dystrybucja

Badania z dożylnym podaniem cyklezonidu zdrowym ochotnikom wykazały, że początkowa faza dystrybucji substancji czynnej jest szybka, co koresponduje z jej dużą lipofilnością. Objętość dystrybucji cyklezonidu wynosi średnio 2,9 l/kg, co wskazuje na rozległe rozprzestrzenianie się leku w tkankach.¹⁰¹¹

Całkowity klirens cyklezonidu z surowicy jest duży i wynosi średnio 2,0 l/h/kg, co świadczy o efektywnym wychwycie leku przez wątrobę. Ta charakterystyka ma istotne znaczenie dla skutecznego usuwania substancji z krwiobiegu.¹²¹³

Istotną cechą farmakokinetyczną cyklezonidu jest jego wysokie wiązanie z białkami osocza. Odsetek dawki cyklezonidu związanego z białkami osocza u ludzi wynosi średnio 99%. Również jego czynny metabolit charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (98–99%). Te dane wskazują na niemal całkowite wiązanie się zarówno cyklezonidu, jak i jego czynnego metabolitu znajdujących się we krwi z białkami osocza.¹⁴¹⁵

Metabolizm

Cyklezonid podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza do biologicznie czynnego metabolitu, zachodząca z udziałem esteraz znajdujących się w płucach. Ten proces aktywacji jest kluczowy dla działania terapeutycznego substancji.¹⁶¹⁷

Dalsze przemiany metaboliczne zachodzą w wątrobie. Badania enzymów biorących udział w metabolizmie cyklezonidu w mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że związek ten ulega przemianie głównie do nieaktywnych metabolitów hydroksylowych. Proces ten zachodzi z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450.¹⁸¹⁹

Interesującym aspektem metabolizmu cyklezonidu jest tworzenie lipofilnych estrów w płucach. Są to produkty odwracalnej koniugacji czynnego metabolitu z kwasami tłuszczowymi, które były wykrywane w badaniach farmakokinetycznych.²⁰²¹

Eliminacja

Główną drogą eliminacji cyklezonidu jest wydalanie z żółcią. Po podaniu doustnym i dożylnym substancja jest wydalana głównie z kałem (67%). Ta obserwacja potwierdza, że wydalanie z żółcią stanowi dominującą drogę eliminacji cyklezonidu z organizmu.²²²³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny cyklezonidu został szczegółowo zbadany w różnych grupach pacjentów, co dostarcza cennych informacji klinicznych:

Pacjenci chorzy na astmę oskrzelową

Badania porównawcze wykazały, że cyklezonid nie wykazuje zmian właściwości farmakokinetycznych u pacjentów chorych na łagodną astmę w porównaniu do osób zdrowych. Oznacza to, że patofizjologia astmy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę tego leku.²⁴²⁵

Osoby w podeszłym wieku

Z danych farmakokinetycznych wynika, że wiek nie ma wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na czynny metabolit cyklezonidu. Jest to istotna informacja kliniczna wskazująca, że modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna ze względów farmakokinetycznych.²⁶²⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Osłabiona czynność wątroby może istotnie wpływać na wydalanie kortykosteroidów, w tym cyklezonidu. W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby w przebiegu marskości wątroby obserwowano większe stężenie czynnego metabolitu. Ta obserwacja ma znaczenie kliniczne i może sugerować konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁸²⁹

Ze względu na fakt, że czynny metabolit cyklezonidu nie jest wydalany przez nerki, nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek. Ta informacja sugeruje, że zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie nie wpływają istotnie na farmakokinetykę cyklezonidu.³⁰³¹