Właściwości farmakodynamiczne
Cyklezonid

Mechanizm działania cyklezonidu

Cyklezonid to substancja należąca do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, glikokortykosteroidy podawane wziewnie (kod ATC: R03BA08). W swojej pierwotnej formie charakteryzuje się małym powinowactwem do receptora glikokortykosteroidowego. Istotną właściwością farmakodynamiczną cyklezonidu jest to, że po podaniu wziewnym ulega on konwersji enzymatycznej w płucach do głównego metabolitu – C21-demetylopropionylo-cyklezonidu. Ten aktywny metabolit wykazuje wyraźne działanie przeciwzapalne, co stanowi podstawę terapeutycznego zastosowania cyklezonidu w leczeniu astmy oskrzelowej.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania cyklezonidu

Wpływ na nadreaktywność oskrzeli

Badania kliniczne wykazały, że cyklezonid skutecznie zmniejsza nadreaktywność oskrzeli u pacjentów. W czterech badaniach zaobserwowano, że substancja ta redukuje reakcję dróg oddechowych na monofosforan adenozyny, przy czym maksymalny efekt terapeutyczny uzyskano przy zastosowaniu dawki 640 mikrogramów. W innych badaniach udowodniono, że siedmiodniowe podawanie cyklezonidu przed próbą prowokacyjną z alergenem powodowało znaczące osłabienie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji alergicznej. Wykazano również korzystny wpływ cyklezonidu na zmniejszenie napływu komórek zapalnych – szczególnie eozynofilów – oraz redukcję zawartości mediatorów zapalnych w plwocinie indukowanej.³⁴

Wpływ na poziom kortyzolu

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania glikokortykosteroidów wziewnych jest ich potencjalny wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza. W przypadku cyklezonidu przeprowadzono badania porównawcze oceniające ten wpływ. W jednym z nich, po 7 dniach leczenia u 26 dorosłych pacjentów z astmą, porównano pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia kortyzolu w osoczu od czasu w ciągu 24 godzin (24-hour plasma cortisol AUC). Analizowano wpływ dawek 320, 640 i 1280 mikrogramów cyklezonidu na dobę. W porównaniu z placebo nie zaobserwowano istotnej statystycznie redukcji średniej wartości stężenia kortyzolu w osoczu, nie stwierdzono również zależności od stosowanej dawki.⁵⁶

Dodatkowo przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kliniczne z udziałem 164 dorosłych mężczyzn i kobiet z astmą oskrzelową, którym podawano cyklezonid w dawkach 320 lub 640 mikrogramów na dobę. W teście stymulacji z zastosowaniem kosyntropiny w dawkach 1 μg i 250 μg nie odnotowano znaczących zmian stężenia kortyzolu w osoczu w porównaniu do placebo, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa cyklezonidu w aspekcie wpływu na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza.⁷⁸

Wpływ na funkcje płuc i kontrolę objawów astmy

Badania prowadzone u dorosłych i młodzieży metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo, trwające 12 tygodni, wykazały istotną skuteczność terapeutyczną cyklezonidu. Leczenie tym glikokortykosteroidem powodowało wyraźną poprawę parametrów czynności płuc, ocenianych na podstawie wskaźnika FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) oraz szczytowego przepływu wydechowego (PEF). Ponadto zaobserwowano poprawę kontroli objawów astmy oraz zmniejszenie częstości stosowania wziewnych beta-2 mimetyków przez pacjentów.⁹¹⁰

Skuteczność w ciężkiej astmie

Szczególnie istotne w aspekcie klinicznym były wyniki 12-tygodniowego badania z udziałem 680 pacjentów z ciężką astmą, którzy wcześniej byli leczeni propionianem flutykazonu w dawce 500-1000 mikrogramów na dobę lub jego odpowiednikiem. W trakcie leczenia cyklezonidem w dawkach 160 lub 640 mikrogramów na dobę nie stwierdzono zaostrzenia objawów astmy odpowiednio u 87,3% i 93,3% pacjentów. Po zakończeniu badania wykazano statystycznie istotną różnicę pomiędzy dwoma dawkami cyklezonidu w odniesieniu do częstości występowania zaostrzeń objawów astmy po pierwszym dniu badania:

• U pacjentów leczonych cyklezonidem w dawce 160 mikrogramów na dobę zaostrzenie objawów wystąpiło u 43 z 339 pacjentów (12,7%)
• U pacjentów leczonych cyklezonidem w dawce 640 mikrogramów na dobę zaostrzenie objawów wystąpiło u 23 z 341 pacjentów (6,7%)
• Współczynnik ryzyka względnego wyniósł 0,526 (p=0,0134)

¹¹¹²

Co istotne, obie dawki cyklezonidu powodowały porównywalną poprawę wartości FEV1 w ciągu 12 tygodni badania. W zakresie bezpieczeństwa terapii zaobserwowano działania niepożądane zależne od dawki u 3,8% pacjentów leczonych cyklezonidem w dawce 160 mikrogramów na dobę oraz u 5% pacjentów otrzymujących dawkę 640 mikrogramów na dobę.¹³¹⁴

Długoterminowa skuteczność terapii

Poza badaniami krótkoterminowymi, przeprowadzono również ocenę długoterminowej skuteczności cyklezonidu. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem 367 pacjentów z łagodną lub umiarkowaną astmą, wcześniej leczonych propionianem flutykazonu w dawce 200-1000 mikrogramów, porównano skuteczność różnych dawek cyklezonidu (160, 320 lub 640 mikrogramów na dobę). Wyniki nie wykazały istotnej różnicy w skuteczności wyższych dawek cyklezonidu (320 lub 640 mikrogramów na dobę) w porównaniu z niższą dawką (160 mikrogramów na dobę) w odniesieniu do kontroli astmy. Dane te sugerują, że u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną astmą dawka 160 mikrogramów na dobę może być wystarczająca do utrzymania odpowiedniej kontroli choroby.¹⁵¹⁶

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych cyklezonidu

Analiza dostępnych danych klinicznych dotyczących właściwości farmakodynamicznych cyklezonidu wskazuje, że substancja ta charakteryzuje się wysoką skutecznością w leczeniu astmy oskrzelowej przy korzystnym profilu bezpieczeństwa. Główne cechy farmakodynamiczne substancji obejmują:

• Mechanizm działania polegający na aktywacji po konwersji enzymatycznej w płucach do aktywnego metabolitu (C21-demetylopropionylo-cyklezonidu)
• Wyraźne działanie przeciwzapalne, zmniejszające nadreaktywność oskrzeli
• Skuteczność w blokowaniu wczesnej i późnej fazy reakcji alergicznej
• Redukcję napływu komórek zapalnych (eozynofilów) oraz mediatorów zapalnych w drogach oddechowych
• Poprawę parametrów spirometrycznych (FEV1, PEF)
• Minimalne działanie ogólnoustrojowe przy dawkach terapeutycznych (brak istotnego wpływu na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza)
• Skuteczność w ciężkiej astmie, z lepszymi wynikami przy wyższych dawkach (640 μg/dobę) w zakresie zapobiegania zaostrzeniom
• Porównywalną skuteczność dawek 160, 320 i 640 μg/dobę w długoterminowej kontroli astmy łagodnej i umiarkowanej

¹⁷¹⁸