Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Cisplatyna

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania cisplatyny – informacje ogólne

Cisplatyna powinna być podawana wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza onkologa w specjalistycznych placówkach medycznych, które zapewniają odpowiednie warunki monitorowania i nadzoru nad pacjentem. Placówki te powinny posiadać odpowiedni sprzęt medyczny umożliwiający kontrolę ewentualnych reakcji anafilaktycznych.¹

Właściwe monitorowanie stanu pacjenta, leczenie choroby i postępowanie w razie powikłań jest możliwe tylko wtedy, gdy ustalono odpowiednie rozpoznanie i dostępne są określone warunki leczenia.²

Należy podkreślić, że toksyczność cisplatyny jest znacznie większa niż związana zwykle ze stosowaniem konwencjonalnej chemioterapii przeciwnowotworowej. Wykazano, że cisplatyna ma działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne o charakterze kumulacyjnym, a działanie toksyczne mogą nasilić jednocześnie stosowane inne produkty lecznicze o szkodliwym działaniu na wymienione narządy i układy.³

Monitorowanie pacjenta przed, w trakcie i po leczeniu cisplatyną

Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną, w trakcie jego trwania i po zakończeniu konieczne jest skontrolowanie:⁴

• czynności nerek;
• czynności wątroby;
• czynności krwiotwórczej (liczby krwinek czerwonych i białych oraz płytek krwi);
• stężenia elektrolitów w surowicy (wapnia, sodu, potasu, magnezu);

⁵

Badania te należy powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną.^{6 7}

Ponowne podanie cisplatyny można rozważyć dopiero po osiągnięciu prawidłowych wartości następujących parametrów:^{8 9}

• stężenia kreatyniny w surowicy (≤130 µmol/l, co odpowiada 1,5 mg/dl);
• stężenia mocznika w surowicy (<25 mg/dl);
• liczby krwinek białych (>4000/µl [>4,0 x 10⁹/l]);
• liczby płytek krwi (>100 000/µl [100 x 10⁹/l]);
• prawidłowego audiogramu.

¹⁰

Interakcja cisplatyny z aluminium

Cisplatyna reaguje z metalicznym aluminium, w wyniku czego powstaje czarny osad platyny. Z tego powodu należy bezwzględnie unikać wszelkich urządzeń zawierających aluminium (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogłyby mieć kontakt z cisplatyną.^{11 12}

Przed podaniem roztworu pacjentowi należy zawsze sprawdzić klarowność roztworu i brak w nim stałych cząstek.¹³

Nefrotoksyczność związana ze stosowaniem cisplatyny

Toksyczne działanie na nerki ma przede wszystkim charakter kumulacyjny, jest ciężkie i wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności podczas leczenia cisplatyną.^{14 15}

Działanie nefrotoksyczne cisplatyny mogą nasilić antybiotyki aminoglikozydowe. Z tego powodu wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁶

Minimalizacja nefrotoksyczności cisplatyny

Aby zminimalizować ryzyko nefrotoksyczności, zaleca się stosowanie następujących środków ostrożności:

1. Zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta, które umożliwi wydalanie moczu w ilości co najmniej 100 ml na godzinę:^{17 18}
   • Nawodnienie dożylne przed podaniem cisplatyny (2 litry odpowiedniego płynu)
   • Nawodnienie po zakończeniu infuzji cisplatyny (zalecane 2500 ml/m² pc. na 24 godziny)
2. W przypadku, gdy znaczące nawodnienie nie jest wystarczające do utrzymania odpowiedniego wydalania moczu, można zastosować diurezę osmotyczną (np. podać mannitol).^{19 20}
3. Podawanie cisplatyny w dłuższym wlewie dożylnym, trwającym od 6 do 8 godzin.²¹
4. Nieprzekraczanie rekomendowanej częstotliwości podawania cisplatyny – nie częściej niż raz na 3-4 tygodnie.²²

Należy zachować szczególną ostrożność, gdy pacjentom leczonym cisplatyną podaje się jednocześnie inne, potencjalnie nefrotoksyczne leki.²³

Neurotoksyczność związana ze stosowaniem cisplatyny

Opisywano przypadki ciężkich neuropatii związanych ze stosowaniem cisplatyny. Neuropatie mogą być nieodwracalne i mogą objawiać się parestezją, zniesieniem odruchów i utratą czucia głębokiego oraz drżeniem. Notowano również zaburzenia funkcji motorycznych.^{24 25}

Należy regularnie przeprowadzać badanie neurologiczne u pacjentów przyjmujących cisplatynę.^{26 27}

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z neuropatią obwodową niewywołaną cisplatyną oraz chorzy z ostrym zakażeniem bakteryjnym lub wirusowym.²⁸

Ototoksyczność związana ze stosowaniem cisplatyny

U około 31% pacjentów otrzymujących cisplatynę w pojedynczej dawce 50 mg/m² pc. obserwowano działanie ototoksyczne, objawiające się szumem w uszach i (lub) utratą słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości (od 4000 do 8000 Hz). Sporadycznie może występować osłabiona zdolność słyszenia mowy.^{29 30}

Charakterystyka działania ototoksycznego cisplatyny:^{31 32}

• Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna
• Występuje częściej i z większym nasileniem po wielokrotnym dawkowaniu
• Działanie ototoksyczne jest silniejsze u dzieci leczonych cisplatyną
• Głuchota po podaniu początkowej dawki cisplatyny jest rzadkim zjawiskiem
• Nie wiadomo z pewnością, czy ototoksyczne działanie cisplatyny jest odwracalne

Ototoksyczność może być nasilona przez napromienianie czaszki zastosowane przed lub w trakcie podawania cisplatyny i może mieć związek z maksymalnym stężeniem cisplatyny w osoczu.^{33 34}

Przed rozpoczęciem stosowania cisplatyny i przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy wykonać badanie audiometryczne.^{35 36}

Notowano również toksyczność dla narządu przedsionkowego związaną ze stosowaniem cisplatyny.^{37 38}

Mielosupresja związana ze stosowaniem cisplatyny

U pacjentów otrzymujących cisplatynę należy często kontrolować morfologię krwi obwodowej. Chociaż toksyczność hematologiczna jest zwykle umiarkowana i odwracalna, może wystąpić ciężka małopłytkowość i leukopenia.³⁹

Postępowanie u pacjentów z małopłytkowością

U pacjentów, u których wystąpi trombocytopenia w wyniku leczenia cisplatyną, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności:⁴⁰

• Ostrożność przy wykonywaniu zabiegów inwazyjnych
• Ocena w kierunku obecności krwawienia lub siniaków
• Badanie moczu, stolca i wymiotów na obecność krwi utajonej
• Unikanie stosowania aspiryny i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)

Postępowanie u pacjentów z leukopenią

Pacjentów, u których wystąpiła leukopenia w wyniku leczenia cisplatyną, należy uważnie obserwować w kierunku objawów zakażenia. Mogą oni wymagać zastosowania antybiotykoterapii oraz przetoczenia produktów krwiopochodnych.⁴¹

Reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem cisplatyny

Podobnie jak podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających związki platyny, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości, w większości przypadków podczas perfuzji. Konieczne jest wtedy przerwanie infuzji i zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.^{42 43}

Podczas stosowania wszystkich związków platyny notowano reakcje krzyżowe, czasami zakończone zgonem.^{44 45}

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia cisplatyny

Podczas podawania cisplatyny mogą wystąpić reakcje w miejscu infuzji. Ze względu na możliwość wynaczynienia, w trakcie infuzji zaleca się uważne kontrolowanie, czy w miejscu wkłucia nie nastąpiło przesączanie leku.^{46 47}

W przypadku wynaczynienia należy:⁴⁸

1. Natychmiast przerwać infuzję cisplatyny
2. Nie usuwać igły
3. Usunąć z tkanki wynaczyniony roztwór cisplatyny przez aspirację
4. Przepłukać miejsce wynaczynienia 0,9% roztworem chlorku sodu (jeśli zastosowano roztwór cisplatyny o stężeniu większym niż zalecane)

Obecnie nie jest znane swoiste leczenie reakcji wywołanych wynaczynieniem cisplatyny.⁴⁹

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Po podaniu cisplatyny często występują nudności, wymioty i biegunka, które mogą mieć ciężki charakter. U większości pacjentów ustępują one po 24 godzinach, zaś lżejsze nudności i jadłowstręt mogą utrzymywać się do tygodnia po podaniu cisplatyny.⁵⁰

Nudności i wymioty mogą być silne i wymagają odpowiedniego leczenia przeciwwymiotnego. Profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych może skutecznie złagodzić nudności i wymioty albo zapobiec ich wystąpieniu.^{51 52}

Należy wyrównać niedobór płynów spowodowany przez wymioty i biegunkę.⁵³

Wpływ cisplatyny na płodność i postępowanie w ciąży

Wykazano mutagenne działanie cisplatyny. Może ona również zaburzać płodność.⁵⁴

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni leczeni cisplatyną muszą stosować skuteczną antykoncepcję, aby zapobiec ciąży w czasie leczenia cisplatyną oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Jeśli kobieta lub mężczyzna planuje posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia, lekarz zaleci konsultację genetyczną.⁵⁵

Leczenie cisplatyną może spowodować bezpłodność, dlatego przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia nasienia.⁵⁶

Potencjalne działanie rakotwórcze cisplatyny

Podczas długotrwałego stosowania cisplatyny należy pamiętać o wykazanym działaniu rakotwórczym innych leków przeciwnowotworowych.⁵⁷

W rzadkich przypadkach wystąpienie ostrej białaczki u ludzi zbiegało się ze stosowaniem cisplatyny, co na ogół wiązało się z zastosowaniem innych środków wywołujących białaczkę.^{58 59}

Wpływ na odporność i szczepienia

Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z odpornością obniżoną przez chemioterapeutyki, w tym przez cisplatynę, może spowodować ciężkie lub śmiertelne zakażenia. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących cisplatynę.⁶⁰

Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Szczepionka przeciw żółtej gorączce jest bezwzględnie przeciwwskazana ze względu na ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.⁶¹

Zawartość sodu w produktach leczniczych zawierających cisplatynę

Produkty lecznicze zawierające cisplatynę zawierają określoną ilość sodu, co należy uwzględnić u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.

Cisplatin-Ebewe zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu:⁶²

• Fiolka 10 ml: 35,4 mg sodu (1,77% maksymalnej dobowej dawki zalecanej przez WHO)
• Fiolka 20 ml: 70,8 mg sodu (3,54% maksymalnej dobowej dawki zalecanej przez WHO)
• Fiolka 50 ml: 177 mg sodu (8,85% maksymalnej dobowej dawki zalecanej przez WHO)
• Fiolka 100 ml: 354 mg sodu (17,7% maksymalnej dobowej dawki zalecanej przez WHO)

⁶³

Cisplatinum Accord zawiera 3,5 mg sodu w 1 ml koncentratu.⁶⁴

Produkty mogą być rozcieńczane w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu.^{65 66}

Zasady przygotowania roztworu cisplatyny do podania dożylnego

Podobnie, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych produktów leczniczych, podczas postępowania z roztworem cisplatyny zasadnicze znaczenie ma zachowanie środków ostrożności.⁶⁷

• Nieumyślny kontakt produktu leczniczego ze skórą może spowodować jej uszkodzenie
• Zaleca się używanie rękawiczek ochronnych
• W razie kontaktu roztworu cisplatyny ze skórą lub błonami śluzowymi zaleca się dokładne przemycie ich wodą z mydłem

⁶⁸

Podczas przygotowywania, podawania i usuwania produktu leczniczego należy przestrzegać zasad postępowania z lekami cytostatycznymi.⁶⁹

Cisplatyny w postaci roztworu do infuzji nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi lub substancjami dodatkowymi.⁷⁰