Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cisplatyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania cisplatyny

Cisplatyna, jako substancja czynna o silnym działaniu cytotoksycznym, została poddana szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jej profilu bezpieczeństwa. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności przewlekłej i badaniach nieklinicznych toksyczności po podaniu wielokrotnym cisplatyny zaobserwowano szereg efektów toksycznych obejmujących:²

• Nefrotoksyczność – zaburzenia czynności nerek
• Mielosupresję – zahamowanie czynności szpiku kostnego
• Toksyczność żołądkowo-jelitową – zaburzenia żołądka i jelit
• Ototoksyczność – uszkodzenie narządu słuchu

³

Badania na zwierzętach wykazały dodatkowo występowanie neurotoksyczności oraz immunosupresji. Co istotne, efekty te obserwowano przy poziomach narażenia podobnych do ekspozycji klinicznej stosowanej u ludzi.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Cisplatyna wykazuje wyraźne działanie mutagenne w szeregu testów przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo. Przeprowadzone badania obejmowały testy z zastosowaniem bakterii oraz analizy uszkodzeń chromosomów w hodowlach komórek i tkanek zwierzęcych.⁵

Dane niekliniczne jednoznacznie wskazują na mutagenne, genotoksyczne i rakotwórcze działanie cisplatyny.⁶

Długotrwałe badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach potwierdziły potencjał teratogenny i kancerogenny cisplatyny. W badaniach, w których cisplatynę podawano wielokrotnie przez dłuższe okresy, obserwowano różne typy nowotworów:^{7 8}

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ cisplatyny na układ rozrodczy zarówno u samców, jak i u samic. Obserwowano zahamowanie czynności gruczołów płciowych, które objawiało się brakiem miesiączki lub azoospermią (brak plemników w spermie). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zaburzenia te mogą być nieodwracalne i prowadzić do całkowitej niepłodności.⁹

Szczegółowe badania na myszach wykazały, że cisplatyna wywiera bezpośredni efekt toksyczny na pęcherzyki pierwotne jajnika, prowadząc do ich apoptozy i wyczerpania zasobów jajnika. U samców myszy cisplatyna powoduje uszkodzenie jąder i zmniejszenie liczby plemników, głównie poprzez wpływ na zróżnicowane spermatogonie. Obserwacje te sugerują potencjalnie istotny klinicznie wpływ na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet, który może mieć charakter nieodwracalny.¹⁰

Toksyczność rozwojowa i embriotoksyczność

Cisplatyna wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u myszy i szczurów. Badania toksyczności rozwojowej potwierdziły występowanie wad rozwojowych u obu badanych gatunków. Toksyczny wpływ na zarodki i płody obserwowano przy poziomach narażenia podobnych do poziomów ekspozycji klinicznej.^{11 12}

Odległe następstwa ekspozycji

Przeprowadzone badania na gryzoniach dostarczyły istotnych danych dotyczących odległych następstw ekspozycji na cisplatynę podczas ciąży. Wykazano, że ekspozycja podczas rozwoju płodowego może prowadzić do powstawania nowotworów u dorosłego potomstwa.^{13 14}

Inne obserwacje

W badaniach przedklinicznych stwierdzono również obecność cisplatyny w mleku badanych zwierząt, co może mieć znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku u kobiet karmiących piersią.¹⁵

Wszystkie powyższe dane przedkliniczne należy uwzględnić przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem produktów zawierających cisplatynę (Cisplatin-Ebewe, Cisplatinum Accord) w praktyce klinicznej, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnych długotrwałych następstw leczenia oraz bezpieczeństwa stosowania w określonych grupach pacjentów.^{16 17}