Właściwości farmakokinetyczne
Bizmut

Właściwości farmakokinetyczne bizmutu

Bizmut, występujący w leku Pylera w postaci bizmutu potasu cytrynianu zasadowego (140 mg, co odpowiada 40 mg bizmutu tlenku), wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które mają istotne znaczenie w terapii eradykacyjnej zakażeń Helicobacter pylori. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji aktywnej.¹

Kinetyka bizmutu w organizmie

Bizmutu potasu cytrynian zasadowy charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, zarówno w osoczu, jak i we krwi. Ta cecha prowadzi do kumulacji substancji po powtarzanym podawaniu produktu Pylera w schemacie 4 dawek dziennie, w skojarzeniu z omeprazolem 20 mg podawanym 2 razy na dobę, przez 10 dni. Stan równowagi stężeń bizmutu w osoczu i krwi jest osiągany zasadniczo w 4. dniu terapii.²

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano, że średni stan równowagi stężeń bizmutu w osoczu i krwi w 10. dniu terapii utrzymywał się poniżej 50 μg/l u wszystkich pacjentów. Należy jednak zaznaczyć, że u części pacjentów (12 i 8 z 28 pacjentów, odpowiednio dla stężeń w osoczu i krwi) sporadycznie odnotowywano stężenia bizmutu powyżej 50 μg/l, a u 2 pacjentów nawet powyżej 100 μg/l (1 pacjent dla stężenia w osoczu i krwi oraz 1 pacjent tylko dla osocza). Istotne jest, że podwyższone stężenia miały charakter przejściowy i w każdym przypadku utrzymywały się krócej niż 1 godzinę.³

Dystrybucja bizmutu

Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie występują znaczące różnice między stężeniami bizmutu w osoczu i krwi przy kolejnych pomiarach do 10. dnia terapii, jak również w stanie równowagi w 10. dniu. Obserwacja ta sugeruje dystrybucję bizmutu do kompartmentu komórek krwi.⁴

Eliminacja bizmutu

Faktyczny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (T½el) bizmutu w osoczu oszacowano na wartość między 21 a 90 godzin. Co ciekawe, ze względu na prawdopodobne wiązanie bizmutu z komórkami krwi, wartość T½el we krwi była znacznie większa, oszacowana na okres między 192 a 605 godzin u pojedynczego pacjenta.⁵

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę bizmutu

W badaniach oceniających wpływ pokarmu na farmakokinetykę substancji aktywnych zawartych w produkcie Pylera, wykazano, że pokarm zmniejsza ogólnoustrojowe wchłanianie wszystkich trzech substancji czynnych. W przypadku bizmutu, pokarm obniża wartość AUC o 60%. Pomimo tego znaczącego obniżenia wchłaniania, uznaje się, że efekt ten nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Co więcej, wydłużony czas wchłaniania w obecności pokarmu może być korzystny z terapeutycznego punktu widzenia, ponieważ może wydłużać ekspozycję H. pylori na bizmut i pozostałe składniki aktywne leku.⁶

Z tego powodu zaleca się przyjmowanie produktu Pylera po posiłkach (śniadanie, obiad i kolacja) oraz przed snem (najlepiej z przekąską), w skojarzeniu z omeprazolem dwa razy na dobę (śniadanie i kolacja).⁷

Wpływ omeprazolu na farmakokinetykę bizmutu

Istotne znaczenie dla farmakokinetyki bizmutu ma jednoczesne stosowanie omeprazolu. W badaniu z udziałem 34 zdrowych ochotników, którzy przyjmowali produkt Pylera w monoterapii lub w skojarzeniu z omeprazolem (20 mg dwa razy na dobę) przez 6 dni, wykazano, że w obecności omeprazolu stopień wchłaniania bizmutu z produktu Pylera był znacząco zwiększony w porównaniu z terapią bez omeprazolu.⁸

Dane liczbowe potwierdzają ten efekt: u pacjentów, którym nie podawano omeprazolu, Cmax i AUC bizmutu wynosiły odpowiednio 8,1 (84% CV) i 48,5 (28% CV), natomiast w obecności omeprazolu wartości te wynosiły odpowiednio 25,5 (69% CV) i 140,9 (42% CV).⁹

Bezpieczeństwo stosowania i potencjalna neurotoksyczność bizmutu

Długotrwałe stosowanie bizmutu wiązało się z neurotoksycznością zależną od stężenia. Jest jednak mało prawdopodobne, aby neurotoksyczność wystąpiła podczas krótkotrwałego leczenia lub przy stężeniach w stanie stacjonarnym mniejszych niż 50 ng/ml.¹⁰

W badaniach farmakokinetycznych odnotowano, że u jednego z pacjentów po podaniu dawek wielokrotnych produktu Pylera w skojarzeniu z omeprazolem, maksymalne stężenie bizmutu Cmax osiągnęło chwilowo poziom powyżej 50 ng/ml (73 ng/ml). Istotne jest, że u tego pacjenta w trakcie badania nie zaobserwowano objawów neurotoksyczności.¹¹

Obecnie nie ma klinicznych dowodów na to, że krótkotrwała ekspozycja na stężenia bizmutu powyżej 50 ng/ml powoduje neurotoksyczność.¹²

Farmakokinetyka w niewydolności narządowej

Należy podkreślić, że nie oceniano wpływu niewydolności nerek lub wątroby na ekspozycję na produkt Pylera, w tym na farmakokinetykę bizmutu. Przeprowadzano natomiast badania wpływu tych czynników na ekspozycję na pozostałe składniki aktywne leku (metronidazol i chlorowodorek tetracykliny).¹³

Badania porównawcze biodostępności składników Pylera

W kontekście oceny właściwości farmakokinetycznych bizmutu istotne są również badania porównawcze biodostępności wszystkich składników aktywnych leku Pylera. U zdrowych mężczyzn, ochotników przeprowadzono badania porównawcze biodostępności metronidazolu (375 mg), tetracykliny (375 mg) oraz bizmutu potasu cytrynianu zasadowego (420 mg, co odpowiada 120 mg tlenku bizmutu), podanych w postaci produktu Pylera lub jako 3 osobne formulacje podane w tym samym czasie.¹⁴

Wyniki tych badań wykazały, że parametry farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych, w tym bizmutu, były takie same, zarówno gdy podawano je osobno, jak i w postaci produktu Pylera.¹⁵

Znaczenie kliniczne parametrów farmakokinetycznych

Warto podkreślić, że nie ustalono jednoznacznie klinicznego znaczenia ogólnoustrojowego stężenia bizmutu w porównaniu ze stężeniem miejscowym w kontekście skuteczności produktu Pylera w eradykacji Helicobacter pylori.¹⁶

¹⁷