Właściwości farmakokinetyczne
Bisoprolol

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu: Wchłanianie

Bisoprolol po podaniu doustnym wchłania się niemal całkowicie (>90%) z przewodu pokarmowego. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie, który inaktywuje tylko około 10-15% dawki, biodostępność bisoprololu jest wysoka i wynosi około 85-90%. Wchłanianie substancji nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu, co zapewnia stabilną i przewidywalną farmakokinetykę.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.”>12}

Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin po podaniu leku. Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).³

Warto zaznaczyć, że opisywano również, iż szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może ulegać zmianie, co może wpływać na indywidualny profil farmakokinetyczny u różnych pacjentów.⁴

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu: Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,5 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁵⁶

Bisoprolol wiąże się z białkami osocza w relatywnie niewielkim stopniu, wynoszącym około 30%. Taki poziom wiązania z białkami zmniejsza ryzyko interakcji lekowych opartych na wypieraniu leków z połączenia z białkami.⁷⁸

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w dużym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim zakresie przenika przez łożysko. Istotny jest także fakt, że lek przenika przez barierę krew-mózg tylko w niewielkim stopniu w porównaniu z innymi beta-blokerami, takimi jak metoprolol i propranolol, co może wpływać na jego profil działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego.⁹

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu: Metabolizm

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W procesie metabolizmu wykryto wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji.¹⁰

Bisoprolol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, prowadząc do powstania nieczynnych metabolitów. Jest także metabolizowany przez CYP2D6, choć ten szlak nie wydaje się mieć większego znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenienie do trzech metabolitów kwasu karboksylowego, które nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka.¹¹

Bisoprolol u człowieka nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do niektórych innych beta-blokerów.¹²

Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Nie będąc lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, bisoprolol wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy i niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.¹³

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu: Eliminacja

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema równorzędnymi drogami:

• 50% jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki
• Pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej

¹⁴¹⁵

W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki, co wskazuje na dominującą rolę eliminacji nerkowej.¹⁶

Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu, wynoszący 10-12 godzin, zapewnia 24-godzinną skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej.¹⁷¹⁸

Liniowość farmakokinetyki bisoprololu

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Oznacza to, że stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg, co zapewnia przewidywalny efekt terapeutyczny przy zwiększaniu dawkowania.¹⁹²⁰

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Parametry farmakokinetyczne bisoprololu badano u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością. Po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 μg/l (w porównaniu do 36 μg/l u zdrowych ochotników). Chociaż wartości te są podwyższone, nie prowadziło to do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.²¹

Ze względu na równomierny udział eliminacji wątrobowej i nerkowej bisoprololu, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego zwykle nie ma konieczności dostosowywania dawki.²²²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów dializowanych otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia, monitorowano parametry farmakokinetyczne przez 12 tygodni. Okres półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu do grupy zdrowych ochotników. Stężenie maksymalne (Cmax) bisoprololu w dawce 2,5 mg u pacjentów dializowanych było prawie równe stężeniu maksymalnemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg.²⁴

Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że funkcja nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w farmakokinetyce bisoprololu.²⁵

Pomimo to, ze względu na równomierne wydalanie wątrobowe i nerkowe, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek zazwyczaj nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania.²⁶

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się do poziomu istotnego klinicznie u osób w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne.²⁷²⁸

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawce dobowej 10 mg wynosi 64±21 ng/ml, a okres półtrwania wydłuża się do 17±5 godzin.²⁹³⁰

³¹

Porównanie farmakokinetyki bisoprololu z innymi składnikami leków złożonych

Bisoprolol vs. amlodypina (Concoram, Alotendin)

W produktach złożonych zawierających bisoprolol i amlodypinę (np. Concoram, Alotendin) istotne są różnice w profilach farmakokinetycznych obu substancji:³²³³

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia:
  • Bisoprolol: 2-3 godziny
  • Amlodypina: 6-12 godzin
• Okres półtrwania:
  • Bisoprolol: 10-12 godzin
  • Amlodypina: 35-50 godzin
• Biodostępność:
  • Bisoprolol: około 90%
  • Amlodypina: 64-80%
• Wiązanie z białkami osocza:
  • Bisoprolol: około 30%
  • Amlodypina: około 97,5%

³⁴³⁵

Badania interakcji farmakokinetycznych nie wykazały znaczących interakcji między bisoprololem a amlodypiną, co pozwala na ich bezpieczne stosowanie w produktach złożonych.³⁶³⁷

Bisoprolol vs. ramipryl (ACEBIS)

W lekach złożonych zawierających bisoprolol i ramipryl (np. ACEBIS), można zauważyć wyraźne różnice w profilach farmakokinetycznych obu substancji:³⁸

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia:
  • Bisoprolol: 2-3 godziny
  • Ramipryl: 1 godzina (ramiprylat: 2-4 godziny)
• Okres półtrwania:
  • Bisoprolol: 10-12 godzin
  • Ramipryl: 1,1-4,5 godziny (wczesna faza); ramiprylat: 13-17 godzin w przypadku dawek 5-10 mg
• Biodostępność:
  • Bisoprolol: około 90%
  • Ramipryl: co najmniej 56%; ramiprylat (aktywny metabolit): 45% po podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg
• Wiązanie z białkami osocza:
  • Bisoprolol: około 30%
  • Ramipryl: około 73%; ramiprylat: około 56%

³⁹⁴⁰

Wnioski kliniczne

Znajomość właściwości farmakokinetycznych bisoprololu ma istotne znaczenie kliniczne:

• Długi okres półtrwania (10-12 godzin) umożliwia dawkowanie raz na dobę, co poprawia współpracę pacjenta
• Wysoka biodostępność (~90%) zapewnia stabilny efekt terapeutyczny
• Równomierna eliminacja przez wątrobę i nerki, co zmniejsza konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek lub wątroby
• U pacjentów z niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie leku w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania dłuższy, co należy uwzględnić przy dawkowaniu
• Liniowa kinetyka bisoprololu pozwala na przewidywalne dostosowywanie dawek
• Brak istotnych zmian farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku

⁴¹⁴²