Właściwości farmakodynamiczne
Ampicylina

Mechanizm działania ampicyliny

Ampicylina jest półsyntetyczną penicyliną o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego. Należy do grupy antybiotyków β-laktamowych, których wspólną strukturą jest pierścień β-laktamowy z wiązaniem amidowym N-C, podatnym na hydrolityczne działanie β-laktamaz. ¹

Bakteriobójczy mechanizm działania ampicyliny polega na blokowaniu biosyntezy ściany komórkowej bakterii poprzez wiązanie się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP – ang. Penicillin Binding Proteins). Białka te pełnią funkcje enzymatyczne i uczestniczą w powstawaniu struktury przestrzennej ściany komórkowej bakterii. ^{2 3}

Ampicylina działa na szczepy wrażliwe uniemożliwiając namnażanie bakterii poprzez hamowanie biosyntezy mukopeptydu ściany komórkowej. W przypadku preparatów zawierających ampicylinę w połączeniu z inhibitorem β-laktamaz (np. sulbaktamem), składnikiem bakteriobójczym pozostaje ampicylina, działająca podobnie jak penicylina benzylowa. ^{4 5}

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

Skuteczność ampicyliny zależy przede wszystkim od czasu utrzymywania się stężenia substancji czynnej powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC – ang. Minimal Inhibitory Concentration) mikroorganizmu. Jest to kluczowy parametr decydujący o skuteczności terapeutycznej. ⁶

Mechanizm działania sulbaktamu w połączeniach z ampicyliną

W przypadku preparatów zawierających kombinację ampicyliny z sulbaktamem, sulbaktam działa jako inhibitor β-laktamaz. W badaniach biochemicznych przeprowadzonych na bezkomórkowych systemach bakteryjnych wykazano, że sulbaktam jest nieodwracalnym inhibitorem większości ważnych β-laktamaz, które mogą być wytwarzane przez mikroorganizmy oporne na działanie penicyliny. ^{7 8}

Chociaż działanie przeciwbakteryjne sulbaktamu sodowego ogranicza się głównie do szczepów Neisseriaceae, potencjał sulbaktamu polegający na zapobieganiu rozkładowi penicylin i cefalosporyn przez bakterie oporne został potwierdzony w badaniach przeprowadzonych z użyciem szczepów opornych. W tych badaniach sulbaktam sodowy wykazywał istotne synergiczne działanie z penicylinami i cefalosporynami. ^{9 10}

Sulbaktam łączy się także z białkami wiążącymi penicyliny (PBP), co powoduje, że niektóre wrażliwe szczepy są bardziej podatne na działanie terapeutyczne połączenia obu leków niż na monoterapię antybiotykiem β-laktamowym. ^{11 12}

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Ampicylina wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego. W przypadku preparatów zawierających kombinację ampicyliny z sulbaktamem (np. Ampicilin+Sulbactam AptaPharma, Ampicillin/Sulbactam Bausch Health), spektrum działania obejmuje: ^{13 14}

Bakterie Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus i Staphylococcus epidermidis (w tym szczepy oporne na penicylinę i niektóre szczepy oporne na metycylinę)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus faecalis i inne gatunki z rodzaju Streptococcus

^{15 16}

Bakterie Gram-ujemne:

• Haemophilus influenzae i parainfluenzae (zarówno szczepy wytwarzające β-laktamazę, jak i niewytwarzające β-laktamazy)
• Moraxella catarrhalis
• Escherichia coli
• Bakterie z rodzaju Klebsiella
• Bakterie z rodzaju Proteus (indolo-dodatnie i indolo-ujemne)
• Morganella morganii (w niektórych preparatach)
• Bakterie z rodzaju Citrobacter (w niektórych preparatach)
• Bakterie z rodzaju Enterobacter (w niektórych preparatach)

^{17 18}

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis i gatunki pokrewne

^{19 20}

W przypadku preparatu Unasyn (sultamycylina), który jest wspólnym prolekiem sulbaktamu i ampicyliny, spektrum działania obejmuje dodatkowo Neisseria meningitidis i Neisseria gonorrhoeae. ²¹

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na ampicylinę może powstawać w wyniku różnych mechanizmów: ²²

• Wytwarzanie przez bakterie dużej ilości β-laktamaz hydrolizujących penicylinę (niektóre z nich mogą być hamowane przez inhibitory β-laktamaz, np. sulbaktam)
• Wytwarzanie zmienionych białek wiążących penicyliny (PBP)
• Oporność często jest kodowana plazmidowo

²³

Występuje oporność krzyżowa na inne antybiotyki β-laktamowe (penicyliny i cefalosporyny). ²⁴

Częstość występowania oporności nabytej może się różnić między różnymi gatunkami, krajami i instytucjami, a nawet między różnymi oddziałami szpitala. Tak jak ogólnie w przypadku innych antybiotyków β-laktamowych, ampicylina z sulbaktamem nie wykazuje działania wobec zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Chlamydia i Mycoplasma. ^{25 26}

Wartości graniczne wrażliwości

Poniżej przedstawiono kliniczne wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) według Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Dla ampicyliny z sulbaktamem wartości przedstawiają się następująco na podstawie wersji 12.0 (2022): ²⁷

^{8 Enterococcus spp. ≤ 4 > 8 Haemophilus influenzae ≤ 1 > 1 Moraxella catarrhalis ≤ 1 > 1 Bakterie beztlenowe Gram-dodanie z wyjątkiem Clostridium difficile ≤ 4 > 8 Bakterie beztlenowe Gram-ujemne ≤ 4 > 8 Wartości graniczne (PK/PD) niezależne od gatunku bakterii ≤ 2 > 8″>28 8 Enterococcus ≤ 4 > 8 Haemophilus influenza ≤ 1 > 1 Moraxella catarrhalis ≤ 1 > 1 Bakterie beztlenowe Gram-dodanie z wyjątkiem Clostridium difficile ≤ 4 > 8 Bakterie beztlenowe Gram-ujemne ≤ 4 > 8 Wartości graniczne (PK/PD) niezależne od gatunku bakterii ≤ 2 > 8″>29}

Na potrzeby badań wrażliwości stężenie sulbaktamu zostało ustalone i wynosi 4 mg/L. ^{30 31}

Interpretacja wrażliwości dla Staphylococcus spp.

Większość S. aureus wytwarza penicylinazy, a niektóre są oporne na metycylinę. Każdy z tych mechanizmów czyni je opornymi na benzylopenicylinę, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tikarcylinę. ³²

Izolaty wykazujące wrażliwość na benzylopenicylinę i cefoksytynę można uznać za wrażliwe na wszystkie penicyliny. Izolaty, które w badaniach wykazują oporność na penicylinę benzylową, ale są wrażliwe na cefoksytynę, są wrażliwe na kombinację inhibitorów β-laktamaz, penicyliny izoksazolilowe (oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina i flukloksacylina) oraz nafcylinę. W przypadku leków podawanych doustnie należy zachować ostrożność, aby uzyskać wystarczającą ekspozycję w miejscu zakażenia. Izolaty oporne na cefoksytynę są oporne na wszystkie penicyliny. ³³

Interpretacja wrażliwości dla Enterococcus spp.

O wrażliwości na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (z inhibitorem β-laktamazy lub bez) można wnioskować na podstawie wrażliwości na ampicylinę. Dla E. faecalis oporność na ampicylinę jest rzadka (potwierdzona oznaczeniem wartości MIC), natomiast jest częsta dla E. faecium. ³⁴

Interpretacja wrażliwości dla Streptococcus spp.

W celu wykluczenia mechanizmów oporności na β-laktamy stosuje się przesiewową dyfuzję krążkową z użyciem oksacyliny 1 μg lub oznaczanie wartości MIC dla benzylopenicyliny. Izolaty sklasyfikowane za pomocą testu przesiewowego jako ujemne (strefa inhibicji oksacyliny ≥ 20 mm lub MIC dla benzylopenicyliny ≤ 0,06 mg/L) mogą być uznane jako wrażliwe na antybiotyki β-laktamowe, z wyjątkiem cefakloru. ³⁵

W wypadku izolatów sklasyfikowanych za pomocą testu przesiewowego jako dodatnie (strefa inhibicji oksacyliny < 20 mm lub MIC dla benzylopenicyliny > 0,06 mg/L), należy zapoznać się z dalszymi wytycznymi interpretacyjnymi lub przeprowadzić dodatkowe badania wrażliwości. <sup data-drug="Ampicillin/Sulbactam Bausch Health" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wypadku izolatów, sklasyfikowanych za pomocą testu przesiewowego jako dodatnie (strefa inhibicji oksacyliny 0,06 mg/L), należy zapoznać się z diagramem sekwencji działań dostępnym na stronie internetowej EUCAST.”>36

Interpretacja wrażliwości dla Haemophilus influenzae

Wrażliwość Haemophilus influenzae można wywnioskować na podstawie wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym podawaną dożylnie. ³⁷

Należy zwrócić uwagę, że wartości graniczne dla ampicyliny z sulbaktamem zawarte w tabelach EUCAST mogą ulegać zmianom w nowych wersjach, dlatego zawsze należy kierować się aktualnymi wytycznymi. ³⁸